Premessa: in questo articolo non si vuole esaurire l’argomento sterilità di coppia in tutte le sue sfaccettature, ma piuttosto si vuole analizzare l’approccio diagnostico.

 

Definizione: per sterilità di coppia si intende l’assenza di concepimento dopo 12 mesi di rapporti regolari non protetti.

Infertilità e sterilità sono sinonimi, per quanto in senso stretto la sterilità implica sempre l’assenza della produzione dei gameti.


Epidemiologia
: la sterilità è un grosso problema sociale: 1 coppia su 7 è infertile;

Eziologia:

Fattore Femminile          40% Fattore Maschile         40%
–    Difetto ovulatorio   (anovulazione)  29%
Può dipendere da:
ovaio policistico
ovaio resistente: presenza di anticorpi contro il recettore dell’FSH
sindrome del folicolo luteinizzato non rotto (si ha la luteinizzazione ma l’ovocita non viene liberato)
ma anche: adenomi ipofisari o tumori ipotalamici
–    Fattore tubarico  16%
ostruzione, endometriosi, chir. pelvica o stati infiammatori pelvici, infezioni da Chlamydia/E.coli/Gonococchi
–    Endometriosi            7%
–    Fattore Cervico-vaginale          2%
Anomalie del collo uterino, anomalie vaginali (agenesia, Rockytansky o vaginomi
–    Fattore Uterino            3%
malformazioni(rare):utero bicorne, tricorne, didelfo o settato; infiammazioni(con alterazioni biochimiche della mucosa e mancato impianto); atrofia endometriale da deficit recettoriale (rara)Ma anche:Obesità o eccessiva magrezza, stress, farmaci (ant. dopaminergici);
disendocrinie (iperprolattinemia, ipo/ipercorticismi, ipo/ipertiroidismi, iperandrogenismi extraovarici, iperinsulinismo)Insuff. ovarica precoce: sidrome ereditara (donna XXX) o acquisita (esposizione a radiazione e chiemioterapici) che porta a una menopausa precoce, età <44 aa.Neoformazioni: fibromi , mielomi e polipiAderenze pelviche e sinechie (S. di Ashermann)anomala interazione fra mucocervicale e spermatozoicondizioni ostili all’annidamento: fase luteinica breve (<11 gg) o bassi livelli di progesterone-> aborto precoce
STERILITA’ SECRETORIA:
Alterazioni del liquido seminale (difetti di motilità e alterazione della testa degli spermatozoi, oligo-azoospermia); esse possono avere svariate cause. Le più comuni sono:
– idiopatica 30%, spesso con microdelezioni del crom. Y
–    prostatite infettiva (gonococco e clamidia), orchite, inf. HIV
–    Criptorchidismo: 7%
–    Anorchia congenita
–    Varicocele: 20%: per via dell’aumento di temperatura e la riduzione dell’ossigenzazione al livello testicolare
–    Sindromi genetiche: s. Klinefelter (47 XXY): azospermia e gonadotrpine elevate, S. di Noonan, S. dell’X fragile, S. di Down, alterazioni strutturali dell’Y, maschi XX,-microdelezioni dell’X 5%
– cause endocrine: carenza di gonadotropine congenita (S. di kallmann), iperprolattinemia, ipercortisolismo, 5%
–    Infezioni: Virus parotite  ed  Orchite da brucella , 6%
– Farmaci antiblastici, spironolattone, alcol e stupefacenti (marijuana); radiazioni: 20%altre: cause autoimmuni (anticorpi anti-spermatozoi), insuff. renale, cirrosi;STERILITA’ ESCRETORIA:
anche in questo caso si ha azospermia, ma in presenza di livelli normali di FSH, a differenza che nella sterilità secretoria in cui sono aumentati.
-infimmazioni gravi di epididimo ed uretra (Gonococco, E. coli, Mycoplasma, enterobatteri)
-traumi, anche chirurgici (precedente intervento, per es.TURP ed eiaculazione retrograda) e torsioni del testicolo
-disturbi di erezione ed eiaculazione (disturbi del SNC, SNP, SNA, traumi midollari, uso di farmaci, malattie vascolari)
-agenesia del dotto deferente
-disconnessioni epididimo-testicolari
-fibrosi cistica
-alterazioni congenite dell’uretra: ipospadia ed epispadia
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Esistono poi:
– una Sterilità inspiegata  5%:  in assenza di motivazioni esplicative dopo una sterilità che duri da almeno 3 aa.; si pensa possa di pendere sia dall’elevata età paterna che da quella materna; si consiglia assai spesso alla coppia di adottare un bambino; dopo l’adozione è anche possibile che, attenuatasi l’ansia e la fretta legata al tempo, la stessa coppia riesca ad avere un figlio proprio.
– il fattore misto: Fattore Masch.-Femm.     20%

Il fattore ‘età’:
– L’età della donna è uno dei principali limiti posti alla fertilità umana e con l’età, inoltre, aumenta il rischio di abortire spontaneamente.
Tale rischio è pari al 10% per donne di età < 30 aa, 18% per i soggetti con età compresa fra i 30 e i 39 anni e 34% per le donne intorno ai 40 anni.
Anche la capacità riproduttiva della coppia subisce un declino con l’età. Tale fenomeno si manifesta in maniera più sensibile nella donna, infatti l’aspettativa di avere un figlio per una coppia nella quale è presente una donna di età > 35 anni e’ ridotta del 50% rispetto alle coppie nelle quali le donne hanno un’età inferiore. Sebbene esistano evidenze scientifiche che la fertilità nella donna diminuisca a partire dai 25 – 28 anni è unanimemente accettato che la riduzione della capacità riproduttiva nella partner femminile inizi intorno ai 35 anni con un progressivo e considerevole calo fino al completo esaurimento della funzionalità ovarica.

-va in oltre considerato che favoriscono l’invecchiamento ovarico oltre all’età, anche: fumo, alcol e stupefacenti, , familiarità, menopausa precoce e terapia chirurgica delle cisti ovariche

Approccio alla pz donna:
1)    Anamnesi: chiedere alla pz….
•    …se ha avuto figli!? Quanto tempo è passato dall’ultimo concepimento!? come sono i cicli!? Perde sangue al di fuori del ciclo!?
Se ha avuto un figlio =>  Chiedere: Che parto ha fatto (Cesareo o normale?). Perché ha fatto il cesareo, se lo ha fatto ?(Forse distocia?!-> Allora forse l’utero è dismorfico?! Meglio analizzare all’ecografia l’utero sin da subito!)
Se invece la donna ha avuto un parto spontaneo sospetto infezioni post parto ed ectropion (epitelio cilindrico nell’esocervice) ->esso  facilita l’impianto di clamidia e micoplasmi perché il Ph si modifica. Nota: anche la terapia dell’ectropion, ovvero la laser terapia, può causare l’ incontinenza cervicale (che è un’altra causa di sterilità!)

  •        … Dopo la gravidanza i cicli sono ripresi regolarmente!?   È cambiata la quantità del ciclo da prima a dopo il parto!? -> se mestruo più abbondante può essere dovuto a  fibroma (e può ostacolare la risalita degli spermatozoi o ostacolare l’impianto
  •   Se invece non ha mai avuto concepimento, come procedo? iter diagnostico:

Ispezione dei genitali ed esame obiettivo con donna in posizione ginecologica: Cosa cercare!? Leucorrea, condilomi, guardo lo sbocco dell’uretra e il trofismo delle grandi e piccole labbra (dilatare con le dita le piccole labbra e cercare dei setti vaginali -> il setto può causare la chiusura del fornice vaginale)
NB la presenza di bicolli / tricolli va indagata anch’essa direttamente con l’uso delle dita.
Infine impiegare lo speculum.
Ricerca dei segni di ipogonadismo.

2)    Esame ecografico transvaginale: studio dell’endometrio (vedere (1) la morfologia:mammellonata con colore roseo nella donna giovane, piatto e perlaceo nella donna in menopausa, e (2)lo spessore), presenza di endometriosi o polipi! Tra le prime cose valuto la consensualità dello spessore endometriale con il ciclo; esempi: 13-14 mm: l’endometrio nel premestruo, 1 mm: dopo le mestruazioni, quindi se si rinviene uno spessore di 14 mm dopo l’emissione di sangue si sospetta una patologia: iperplasia dell’ endometrio oppure polipi uterini.
Inoltre si può riscontrare la presenza di un utero retroverso fisso: anch’esso riduce la probabilità della donna di rimanere incinta, si possono rilevare ancora: ipoplasie, malfomazioni o fibromi dell’utero.

studio ecografico dell’ovaio: sospetto di cisti, neoplasie o sindrome dell’ovaio policistico; lo studio ultrasonografico dell’ovaio può monitorare la crescita follicolare.
E’ possibile anche la valutazione della riserva ovarica (test per la costatazione del grado di idoneità della pz. infertile  alla fecondazione, in considerazione del fatto che sviluppi pochi follicoli anche dopo stimolazione ormonale); la conta dei follicoli antrali si esegue al 2°-3° giorno del ciclo mediante ecografia transvaginale, una conta superiore ai 10 follicoli rappresenta un buon numero. L’ormone antimulleriano (AMH) è prodotto nelle cellule della granulosa dei follicoli antrali e preantrali e non viene prodotto dai follicoli dominanti; i suoi valori sono massimi durante la pubertà e decrescono con l’avanzamento dell’età, fino a che i livelli di AMH non sono più evidenziabili durante la menopausa; bassi livelli quando la donna sia ancora fertile sono indice di scarsa riserva ovarica. Si noti anche che i livelli sono comunque dipendenti dalle fasi del ciclo.
tuttavia tramite ecografia può essere visualizzato il solo follicolo maturo per seguirne l’andamento (N.B.).

3)    Laboratoriodosaggi ormonali al 3erzo giorno del ciclo. Dosare FSH, LH, Estradiolo, FT3, FT4, Testosterone libero e totale, Prolattina (PRL), 17idrossi progesterone, diidroepiandosterone solfato.
A livello ovarico esiste la regolazione da parte dell’ipotalamo con un feedback ipotalamo ipofisi ovaio; il GnRH induce il rilascio di FSH ed LH che al livello ovarico stimolano l’ovulazione. Il progesterone, prodotto dal corpo luteo, inibisce a livello ipotalamico l’ulteriore produzione di GnRH. Così non c’è eccessiva produzione estrogeni.

NB  Invece per vedere se la donna abbia ovulato o meno si dosa il progesterone (PRG): il dosaggio del progesterone si effettua 7 giorni prima dell’attesa mestruazione (inoltre regola importante: almeno 3 misurazioni in 3 mesi consecutivi!) -> se il progesterone è sufficientemente elevato è pratica consolidata evitare di dosare anche: FSH ed LH, perché per avere il giusto dosaggio di progesterone FSH ed LH debbono essere normalmente elevati. Se il progesterone è a livelli normali di solito si passa ad indagare le tube con isterosalpingografia (punto 4), e poi se anche quel test è negativo si può procedere a biopsia endometriale (punto 5) e cariotipo (punto 6). Se tutti i detti tests sono normali è possibile procedere al: post coital test supponendo che la causa di infertilità sia imputabile al maschio e non alla donna(v. infertilità maschile).

Si procede invece a misurare FSH ed LH nella donna quando il progesterone risulti a bassi livelli, per scoprire se c’è per es. una menopausa precoce. E quindi:
-se PRL alta: sospetto prolattinoma
-se FSH alto: sospetto disfunzione primitiva ovarica
-se basso FSH: ipogonadismo ipogonadotropo
-se alto LH e aumento del rapporto LH/FSH: sospetto ovaio policistico
-se bassi livelli di FSH ed LH: pensiamo a stress e/o anoressia.

per indagare l’avvenuta ovulazione è possibile anche studiare: la temperatura basale, che in fase secretiva aumenta,e poi la modificazione del muco cervicale che diviene filante, o seguire la maturazione ed espulsione del follicolo mediante ecografia (come detto sopra); opzione ulteriore da prendere in considerazione è : fare una biopsia dell’endometrio.

4)    Isterosalpingografia:  E’ utilizzata per visualizzare la pervietà delle tube e ha un ruolo terapeutico nel liberare le stesse. E’ un esame prettamente radiologico nel quale si inietta mdc iodato attraverso il collo uterino. Se il fluido passa attraverso le tube e poi diffonde in cavità peritoneale è evidente la presenza di pervietà delle stesse, in caso contrario si ha ostruzione delle tube.
Possibile anche la visualizzazione di fibromi sottomucosi che appaiono come difetti di riempimento.
Assolutamente sconsigliato in caso di piosalpingiti o mestruazioni in atto (rischio di provocare peritonite!).
Inoltre, nella pratica clinica, per una ulteriore sicurezza medico-legale si dà la pillola estroprogestinica alla pz. e poi solo al secondo ciclo si manda la pz. a fare l’esame.
N.B. non esiste terapia cirurgica delle tube, al momento, capace di restituire la piena pervietà alle stesse.

5)    Biopsia endometriale mediante isteroscopia: per escludere o accertare che si tratti di atrofia endometriale da deficit di recettori endometriali;
se anche la biopsia è negativa è bene pensare di effettuare un post-coital test (il problema potrebbe essere maschile o dato da una incompatibilità dei gameti dei partners).

6)    Esame del cariotipo: alla ricerca di sindromi genetiche; s. di Martin Bell o dell’X fragile (pz con tipica facies allungata ed orecchie e sventola), s. di Turner (X0), S. di Klinefelter (XXY), S. di Down e ricerca degli svariati mosaicismi

Altra indagine per visualizzare le tube è la laparoscopia. Si inietta il blu di metilene come mezzo di contrasto. E’ utile anche per diagnosticare endometriosi.

Se gli esami suscritti risultino normali, si può anche supporre la presenza di una eccessiva ansia da parte della donna! (ella ‘somatizza’) => è sempre ottima norma: tranquillizzare la paziente e richiamarla dopo un tempo di ca.6 mesi; fare rilassare la paziente potrà sicuramente favorire il progetto del concepimento!

Approccio al paziente maschile:
1)    Anamnesi: precedente difficoltà ad avere figli con altra partner? storie passate di infezioni, parotite epidemica, malattie veneree?Malattie endocrine? (S. di Chushing, s. androgenutali, ipo- od ipertiroidismi)?…diabete?Fibrosi cistica? precedenti interventi? uso di droghe, fumo, alcol?
2)Visita urologica: EO genitali (valutare: anomalie del pene, volume e consistenza dei testicoli, esplorazione rettale per osservare iperplasie prostatiche o alterazioni delle vescichette seminali)
3)    Spermiogramma :la raccolta si effettua dopo 3 gg di astinenza sessuale e deve pervenire enro 60 min. in laboratorio
Le caratteristiche degli spermatozoi sono un’importante fattore per quanto riguarda la fertilità maschile:
–    Volume eiaculato 2.5 ml; se il volume è inferiore si parla di ipospermia
–    Concentrazione 20 Milioni/ml; se le cellule sono in numero inferiore si parla di oligospermia; se le cellule sono assenti si parla di azospermia
–    Motilità: valore normale >50%  cellule con motilità rettilinea ad 1-2 ore soddisfacente; se <50% si parla di astenozoospermia; viene valutata nella scatola di Petri.
–    Morfologia normale; se <30% delle cellule con morfologia normale si parla di teratozoospermia
–    Conta: valore normale 20 milioni/ml di spermatozoi
–    Funzionalità: è valutata col post coital test (v. appena oltre);
Poi anche visionare: aspetto: traslucido, bianco-avorio (se giallastro-> sospetto di piospermia), esame batteriologico del liquido seminale (alla ricerca di infezioni) ed esame microscopico per individuare leucociti (valore normale: 10-15 leucociti per campo); esame biochimico: valutazione della concetrazione di fruttosio, acido citrico e fosfatasi;

NB si ricorda che vi è un turn over degli spermatozoi ogni 3 mesi.

Se lo spermiogramma è normale allora il medico può tornare  a concentrarsi sulla donna supponendo che la causa dell’infertilità dipenda dunque da lei.

Se lo spermiogramma è patologico: indagare varicocele, epi/ipo spadia, ed è bene effettuare esame batteriologico: appunto alla ricerca di infezioni, spesso prostatiti ( necessaria la biopsia prostatica, in questo caso!)

Focus on: infezione da clamidia nel maschio
Nel maschio si può avere alterazione dello sperma insieme a tracce di sangue nell’eiaculato. Essendo intracellulare si trova a poussè e qundi va ricercato più volte. Servono laboratori specializzati per questa ricerca.
L’infezione da Clamydia è più frequente nel maschio, il quale appunto contagia poi la partner;
nota: nella donna la Clamydia va ricercata nell’uretra e non nella vagina.

Uno spermiogramma normale a fronte di una isterosalpingografia che abbia dimostrato pervietà delle tube può portare all’approfondimento con il post coital test: valutazione del muco cercvicale 8-12 ore dopo un rapporto sessuale (quando la donna è in fase ovulatoria!) osservando: numero, motilità e vitalità degli spermatozoi; il numero normale è di 5 spermatozoi per campo con una motilità rettilinea.
Test positivo: se il numero degli spermatozoi è inferiore e la motilità alterata si spuppone la presenza di anticorpi antispermatozoi nel muco cervicale.
Il suo impiego è molto scemato negli ultimi periodi.

4) Studio ormonale nel maschio:
-se basso testosterone ma alti FSH ed LH: si pensa ad un danno testicolare primitivo
-se alto FSH: sei pensa ad un danno alla componente tubulare
-se alto LH: si pensa ad un danno alla cmponenete interstiziale
– se basso testosterone e bassi FSH ed LH: ipogonadismo ipogonadotropo

altri approfondimenti:
-cariotipo: per visualizzare mutazioni cromosomiche (S. Klinefelter,S. dell’ X fragile, maschi XX, delezioni dell’X e corrispondenti mosaicismi).
-biopsia testicolare: per differenziare le cause testicolari da quelle ostruttive
-test di pervietà: vescicolografia e uterografia retrograda
-ecocolordoppler: soprattutto se si sospetta o accerta un varicocele

 

NB  fatti tutti tutti gli esami e visto che entrambi i partner sono sani e fertili che consiglio si da alla coppia? Di dosare LH nelle urine (attraverso pratici sticks) per vedere qual’ è il momento piu opportuno per fecondare!

 

Approcci terapeutici:
Per procedere al trattamento la coppia deve avere un certificato medico che attesti che la coppia infertile svolge attività sessuale regolare da 12 mesi.

se la sterilità è da fattore femminile:

  • Stimolazione ovarica:è lo step fondamentale della fecondazione assistita; il fine è indure il reclutamento e la maturazione contemporanea di più follicoli; farmaci impiegati allo scopo:

clomifene citrato: si lega ai recettori ipotalamici cosicché l’ipotalamo diviene insensibile al feedback estrogenico, e produce un quantitativo maggiore di FSH ed LH, inducendo la ovulazione; si usa a partire dal quinto giorno del ciclo mestruale.
gonadotropine: FSH ed LH ricombinanti; la somministrazione inizia al primo giorno del ciclo;
per quanto concerne la modalità di somministrazione esistono 2 protocolli che si basano sul raggiungimento del valore soglia= valore cui corrisponde il reclutamento del follicolo;(1) protocollo step-up: aumento dei dosaggi sino al raggiungimento del valore soglia e (2)protocollo step down: si parte da una dose alta  e la si scala sino a raggiungere la dose soglia.
Somministrazione pulsante di GnRH: solo in caso di ipogonadismo ipogonadotropo;
vantaggi degli agonisti GnRH: soppressione del picco spontaneo di LH, maggiore sincronismo nella crescita follicolare, programmazione del momento del ‘pick-up’ ovocitario (il pick-up è il preievo degli ovociti che si effettua in sala operatoria in maniera ecoguidata);
svantaggio degli agonisti GnRH: aumento del quantitativo di FSH necessario per l’induzione dell’iperstimolazione ovarica controllata, lungo tempo di attesa per la desensibilizzazione ipofisaria, aumentata incidenza della sindrome da iperstimolazione ovarica;

focus on: sindrome da iperstimolazione ovarica, ingrandimento dell’ovaio con formazione di cisti follicolari e luteiniche multiple; si può presentare come: una forma lieve-moderata che necessita solo di monitoraggio e una forma grave; nella forma grave si manifesta con: dolore addominale, nause a vomito, aumento del peso di 5 Kg, idrotorace, ascite, emoconcetrazione, rischio di trombosi ed embolie, disturbi elettrolitici (!), oliguraia, ipotensione e shock;
fattori favorenti: ovaio policistico, giovane età;
è necessaria una indiviuazione precoce con controlli clinico ecografici;
terapia: correzione del volume plasmatico e soministrazione di: albumina, destrano, indometacina, antistaminici e anticoagulanti; in caso di emoperitoneo è necessaria la chirurgia.

Dopo avver soppresso l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio con l’uso del GnRH, si somministrano anche le gonadotropine, in genere FSH per reclutare i folllicoli ed indurre la maturazione del follicolo e poi:l’hCG (o LH endogeno), che induce la maturazione finale del follicolo di Graaf.

FECONDAZIONE ASSISTITA:
– inseminazione artificiale intrauterina: deposizione del liquido seminale dell’uomo in utero, al momento della ovulazione; si effettua per massimo 5 cicli;
trova utilità in caso di sospetto di: muco cervicale ostile, malformazioni dell’apparato riproduttore femminile, o fattori maschili (ipospadia, impotenza, eiaculazione retrograda, oligospermia).

– Fertilizzazione in vitro e trasferimento di embione (acronimo inglese FIVET):si ottengono gli ovociti per via trasvaginale sotto guida ecografica (‘pick up’ degli ovociti) e si mettono a contatto con gli spermatozoi, in vitro nella camera di fertilizzazione; l’embrione formato viene nuovamente trasferito in utero, previo controllo del cariotipo-> diagnosi preimpianto;
utile nel caso in cui: il partner presenta un basso numero di spermatozoi alla conta, e in caso di: endometriosi, occlusione tubarica bilaterale e fallimento di precede inseminazione artificiale.

-iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (acronimo inglese ICSI): introduzione diretta dello spermatozoo nel citoplasma della cellula uovo;
utile in caso di: grave oligo-, azospermia, precedenti cicli di FIVET con assente o bassa percentuale di fertilizzazione, donna che non ovula e tube impervie.

– trasferimento intratubarico di gameti per via laparoscopica (acronimo inglese GIFT);
per: infertilità inspiegata, emdometriosi, aderenze pelviche, fallimento dell’impiego dei precedenti sisteimi di fecondazione assistita, anovulazione, fattore cervicale, infertilità maschile.
Controindicata ovviamente in caso di: ostruzione tubarica bilaterale e grave oligo-asteno-teratospermia.

– induzione chirurgica della ovulazione: elettrocauterizzazione ovarica per via laparoscopica;
vantaggi: riduzione del rischio di sindrome da iperstimolazione, riduzione delle gravidanze gemellari, un solo trattamento è sufficiente all’induzione di molti cicli ovulatori;
svantaggi; rischi di atrofia varica e formazione di sinechie.

Rischi delle tecniche di fecondazione assistita: oltre alla temibile sindrome da iperstimolazione ovarica (sopra descritta), citiamo: aborto, prematurità e ridotto peso alla nascita, gravidanza multipla.
ma anche rischi per  la madre di: inspessatio sanguinis e tromboembolismi.

Se la sterilità è da fattore maschile:
– se vi è alterazione del liquido seminale, si effettuano: o inserimento dello spermatozoo nella zona pellucida dell’ovocita o iniezione intracitoplasmatica dello spematozoo nell’ovocita;
nel caso di oligospermia è possibile recuperare gli spermatozoi stessi mediante estrazione testicolare.

 

 

Bibliografia

Endocrinologia – Greenspan – PICCIN

http://www.sterilitatorino.it/

Si ringrazia il Dottor Silvio Maddalena per aver collaborato alla scrittura di questo articolo.

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Nato il 16/07/1987 a Terlizzi (BA). Maturità scientifica conseguita nel 2006 presso il Liceo Scientifico O. Tedone - Ruvo di Puglia (BA) con voti 100/100. Laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 2012, presso l'Università degli Studi 'G. d'Annunzio' di Chieti-Pescara, discutendo la tesi in oftalmologia con titolo 'STUDIO IN MICROSCOPIA CONFOCALE IN VIVO DELLE GHIANDOLE DI MEIBOMIO NEL GLAUCOMA' con relatore, Prof. Leonardo Mastropasqua. Corsista di Medicina Generale in Puglia da dicembre 2013 ad agosto 2015. Attualmente Specializzando in Oftalmologia presso l'Azienda Consorziale del Policlinico di Bari.