Definizione: La sindrome uremico-emolitica (HUS: Hemolytic Uremic Syndrome) o di Gasser è una malattia ematologica di emergenza, considerata rara, caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica e piastrinopenia in cui l’interessamento renale è l’aspetto predominante.

 

Epidemiologia: In Italia, tra il 1988 e il 2010 sono stati registrati complessivamente 710 casi di HUS.

Il tasso annuale medio di incidenza della HUS nel nostro Paese è di 0,35 casi di HUS ogni 100.000 abitanti in età pediatrica.

I tassi più elevati si riscontrano nelle regioni del Nord (Valle d’Aosta, Veneto, Piemonte, Lombardia, Trentino e Bolzano). Al Centro-Sud, la regione con il tasso più elevato è la Campania.

[fonte: Istituto Superiore di Sanità]

 

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Patogenesi:

Bisogna distinguere due forme di HUS:

-forma di HUS- diarrea positiva: è così chiamata perché si presenta in seguito all’infezione del tratto gastro-intestinale da parte dei batteri Shigella Dysenteriae ed Escherichia Coli (soprattutto E. Coli O157:H7). L’infezione da questi batteri può avvenire attraverso la carne, il latte, il formaggio e altri elementi che non siano stati cotti o pastorizzati in maniera adeguata.

Entrambi questi batteri patogeni sono produttori della endotossina Shiga (tipi 1 e 2 per E. Coli); è proprio la tossina Shiga a creare il danno della sindrome uremico-emolitica.

Le endotossine Shiga sono costituite di due subunità: la subunità A, una volta penetrata all’interno della cellula bersaglio, determina la morte della cellula. Tramite la subunità B, l’endotossina si lega alla superficie delle cellule bersaglio: cellule epiteliali di colon, di monociti, di piastrine, e soprattutto delle cellule epiteliali glomerulari e tubulari, delle cellule renali mesangiali e delle cellule endoteliali glomerulari. Dopo il danno a carico dell’epitelio del colon le tossine entrano nella circolazione sanguigna e giungono in sede renale e si legano alle cellule bersaglio di questa sede creando qui il danno.

La tossina che si lega alle cellule epiteliali glomerulari e tubulari induce queste cellule a produrre citochine pro-infiammatorie: TNF-alfa, IL-1, IL-6. A seguito di tale stimolazione citochinica e del legame della tossina, le cellule endoteliali glomerulari secernono multimeri del fattore di Von Willebrand ad alto peso molecolare (fattore della coagulazione che partecipa all’interazione piastrina-subendotelio nell’emostasi primaria e all’interazione piastrina-piastrina nell’emostasi secondaria).

Nel parenchima renale dunque si crea:

a) Induzione di adesione e aggregazione piastrinica a causa del VWF neo-secreto per lo stimolo flogistico

b) Morte di cellule renali: epiteliali glomerulari e tubulari, renali mesangiali ed endoteliali glomerulari a causa della subunità A della tossina

c) Accentuazione dell’aggregazione piastrinica perché in seguito alla morte delle cellule renali le piastrine si legano al VWF ad alto peso molecolare e al fibrinogeno subendoteliale

d) Formazione di polimeri di fibrina perché entrano in contatto il fattore VII della coagulazione e il fibrinogeno subendoteliale che attivano la via estrinseca della coagulazione con conseguente formazione di trombina e quindi di fibrina.

-forma di HUS-diarrea negativa: è così chiamata perché è indipendente da un danno del tratto gastro-intestinale con manifestazione diarroica.

In questo caso la patogenesi dipende da un’alterazione congenita della via alternativa del complemento (in 1/3 dei pazienti con questa forma di HUS si è trovato il deficit del fattore H del complemento; in altri casi si è ritrovata la mutazione della proteina MCP: membrane cofactor protein): in presenza di stimoli che attivano il complemento quali infezioni, farmaci citotossici, immunocomplessi, l’alterazione del complemento (per uno dei suoi fattori) espone il soggetto al danno anticorpo o immunocomplesso-mediato del parenchima renale con conseguente:

a) Induzione di adesione e aggregazione piastrinica a causa del VWF neo-secreto per lo stimolo flogistico

b) Morte delle cellule renali per il danno flogistico e immunitario

c) Accentuazione dell’aggregazione piastrinica perché in seguito alla morte delle cellule renali le piastrine si legano al VWF ad alto peso molecolare e al fibrinogeno subendoteliale

d) Formazione di polimeri di fibrina perché entrano in contatto il FVII e il fibrinogeno subendoteliale che attivano la via estrinseca della coagulazione con conseguente formazione di trombina e quindi di fibrina.

 

Sia la forma di HUS-diarrea positiva che quella diarrea-negativa causano perciò il danno del parenchima renale: si creano microtrombi occludenti i lumi vascolari costituiti da VWF, piastrine e fibrina. I trombi creano l’anemia emolitica microangiopatica (danno meccanico di taglio sui globuli rossi); si presenta la piastrinopenia per sequestro di piastrine nel parenchima renale.

 

Aspetti nosografici:

La HUS diarrea-positiva è la forma più comune, soprattutto tra i bambini, è acquisita e si presenta nel 9-30% dei bambini infetti dopo un episodio di diarrea ematica causata da E. Coli (O157: H7), Shigella Dysenteriae e altri microrganismi.

 

La HUS diarrea-negativa rappresenta circa il 5-10% di tutti i casi di HUS; è la forma familiare, congenita legata a cause genetiche. In realtà si è visto che perché le manifestazioni cliniche si evidenzino, oltre che il difetto genetico è richiesta anche la presenza di fattori ambientali.

 

Sintomatologia:

Si presenta un singolo episodio di severa insufficienza renale acuta, preceduta (nella forma acquisita) oppure no (nella forma familiare) da una gastro-enterite con diarrea ematica. L’insufficienza renale si manifesta con oligo-anuria.

Il paziente potrà mostrare anche manifestazione emorragiche, a causa della piastrinopenia e manifestazioni di subittero o ittero per l’anemia emolitica microangiopatica che determina l’aumentata concentrazione ematica dei prodotti di scarto dell’eme.

 

Diagnostica di laboratorio:

Gli esami che guidano per la diagnosi, oltre alla presentazione clinica, sono:

-eventuale isolamento ed identificazione di E. Coli nelle feci

-esame emocromocitometrico: evidenziazione di anemia (anche grave) con reticolocitosi e piastrinopenia (spesso spiccata); ci può essere leucocitosi.

-esame microscopico dello striscio periferico di sangue: i globuli rossi sono schistotici, cioè diffusamente frammentati.

-bilirubinemia indiretta e LDH plasmatica elevate.

-test coagulativi nella norma.

-indici di funzionalità renale severamente alterati: creatitinemia e azotemia elevate.

 

Prognosi:

Le forme di HUS che si presentano a seguito di gastro-enterite diarroica hanno un’eccellente prognosi (mortalità del 3-5%); le forme familiari, invece, hanno una prognosi molto più severa (mortalità del 54%). Inoltre circa la metà di coloro che sopravvivono presenta recidive e circa 1/3 necessita di trattamento dialitico.

Nonostante il pronto trattamento, il 50-75% dei pazienti con HUS-diarrea negativa e raramente nella forma diarrea-positiva, c’è progressione verso un quadro di insufficienza renale che richiede dialisi o trapianto renale. Ma i casi di HUS diarrea-negativi trattati con trapianto renale hanno evoluzione sfavorevole nel 50% dei casi.

 

Terapia:

Da ricordare che la sindrome uremico-emolitica è un’emergenza e va trattata nel più breve tempo possibile.

Per la HUS-diarrea positiva:

-le forme di sindrome uremico-emolitica lievi (oligo-anuria per meno di 24 ore) vanno trattate solamente con controllo del bilancio-idroelettrolitico.

-le forme gravi di HUS necessitano di trattamento dialitico: c’è correlazione inversa tra rapidità di trattamento dialitico e buona probabilità di completo recupero di funzione renale.

Non vanno somministrati gli antimicrobici perché questi incrementano il rilascio della tossina Shiga e quindi possono aggravare il quadro. Normalmente l’organismo è in grado di produrre anticorpi neutralizzanti contro la tossina Shiga.

 

Per la HUS-diarrea negativa:

-trattamento con ‘plasma exchange’: cioè plasmaferesi e infusione di plasma fresco congelato (per rimuovere gli anticorpi, gli immunocomplessi, le tossine e gli elementi pro-flogistici).

 

Link esterni utili:

Nel 2011 diversi Paesi dell’area Europea della World Health Organization hanno riportato un significativo numero di infezioni da E. Coli entero-emorragica che hanno dato come complicanza la sindrome uremico-emolitica. Secondo la WHO sono stati registrati casi in Germania e in altri 15 Paesi in Europa e Nord-America.

Più recentemente è stato registrato un gruppo di casi anche nella regione di Bourdeaux in Francia e un singolo caso in Svizzera.

 

Le autorità hanno confermato che l’infezione si è propagata a causa di piselli e cavoletti di Bruxells infetti dal batterio. vedesi qui.

Registro Italiano della Sindrome Uremico-Emolitica: http://www.iss.it/seu/. Sul sito è riportato il registro dei casi di sindrome uremico emolitica registrati in Italia dal 2007 al 2011.

Fondazione Italiana del Rene: http://www.fondazioneitalianadelrene.org/

 

Bibliografia:

-Castoldi, Liso, Malattie del Sangue e degli Organi Ematopoietici, V edizione, Milano, McGraw-Hill

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Nata a Valdagno (VI) il 7 Maggio 1989. Ha frequentato il Liceo G.G. Trissino di Valdagno (VI) conseguendo la Maturità Classica nel 2008. Attualmente iscritta alla facoltà di Medicina e Chirurgia presso l'Università degli Studi di Ferrara. Da Giugno ad Agosto 2012 ha partecipato al 'Gross Anatomy Summer Course' presso la New York University. Da Ottobre 2012 collabora come Tutor di Anatomia presso la stessa Università degli Studi di Ferrara, con attività di esercitazione pratica di Anatomia coordinata dal Professor Silvano Capitani.