Definizione di Farmacocinetica

La farmacocinetica descrive la relazione matematica che esiste tra la dose di farmaco somministrata e la sua concentrazione misurata in un sito facilmente accessibile del corpo. La farmacocinetica, in particolare, si occupa dei processi di assorbimento, distribuzione , metabolismo ed eliminazione dei farmaci rendendo possibile il calcolo delle dosi di carico e di mantenimento.

La concentrazione del farmaco nella circolazione sistemica sarà in relazione alla concentrazione del farmaco nel suo sito d’azione; il farmaco presente nel suo sito d’azione indurrà un numero di effetti farmacologici sia terapeutici che indesiderati e/o tossici. Tuttavia, per alcuni farmaci, non è stata dimostrata una diretta relazione tra gli effetti farmacologici e la concentrazione del farmaco nel plasma o nel sangue della circolazione sistemica.

Equivalenza: due prodotti farmacologici si dicono equivalenti se contengono gli stessi ingredienti e se somministrati per la stessa via porteranno agli stessi valori di AUC.

Bioequivalenza: due prodotti farmacologici saranno bioequivalenti se oltre a determinare gli stessi valori di AUC presenteranno gli stessi valori di picco e di tempo di picco.

Sistemi di rilascio di un farmaco

  • Microsfere biodegradabili (frontiera futura)
  • Profarmaci: sostanze biotrasformate in metaboliti attivi nell’organismo (esempi: ciclofosfamide, levodopa, valaciclovir e famciclovir)
  • Legame di un farmaco antitumorale ad un anticorpo diretto contro le cellule tumorali
  • Impacchettamento in liposomi
  • Stent medicati, impianti ricoperti di ormoni, impianti intrauterini di farmaci

Trasporto dei farmaci

  • Per diffusione attraverso i lipidi; i farmaci sono frequentemente sostanze non polari, liposolubili; i farmaci sono acidi e basi deboli, presenti nell’organismo in forma ionizzata e non ionizzata (si faccia riferimento alla equazione di Henderson-Hasselback): la solubilità nei lipidi è maggiore per la forma non ionizzata del farmaco;Inoltre un farmaco debolmente acido sarà concentrato nel compartimento a pH maggiormente elevato e viceversa (si parla di “intrappolamento ionico”); conseguenze della partizione del pH sono che: l’acidificazione urinaria accelererà l’escrezione di basi deboli e ritarderà quella di acidi deboli e viceversa per l’alcalizzazione urinaria; l’aumento del pH plasmatico causerà l’estrazione di farmaci debolmente acidi dal SNC, viceversa per abbassamenti del pH.
  • Per diffusione facilitata: trasporto della sostanza in direzione del gradiente elettrochimico, senza impiego energetico
  • Per associazione ad un trasportatore: trasportatori attivi associati ad ATP (idrolizzata) e associati al gradiente elettrochimico del Na+;

I trasportatori fungono a livello di:

  • Barriera ematoencefalica
  • Tratto gastrointestinale
  • Tubulo renale
  • Tratto biliare
  • placenta
  • (per diffusione) attraverso i pori acquosi (acquaporine) e per pinocitosi
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Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche: nel sangue un farmaco può essere libero nell’acqua oppure legato a proteine plasmatiche o alle cellule circolanti.

Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è generalmente espresso dal rapporto (o dalla percentuale) tra la concentrazione di farmaco legato e la concentrazione totale del farmaco nel plasma; questo si dice tra 1 e 0.

  • I farmaci acidi si legano alla albumina plasmatica (che lega due molecole per ogni sua molecola)
  • I farmaci basici legano la β-globulina, e la glicoproteina acida

Un forte legame con  le proteine rallenta l’eliminazione dei farmaci: la concentrazione del farmaco rilevante al fine dell’effetto è quella libera.

Inoltre la competizione fra i farmaci per il legame con le proteine del sangue stabilisce interazioni farmacologiche: la somministrazione del farmaco B può ridurre il legame alla proteina del farmaco A, aumentandone la concentrazione plasmatica;tuttavia la maggior parte dei farmaci non modifica il legame di altri farmaci in quanto occupa, a concentrazioni terapeutiche, soltanto una frazione minima dei siti totalmente disponibili.

  • Ripartizione dei farmaci nel grasso corporeo: solitamente è scarsa ed ininfluente perché la ripartizione grasso:acqua è bassa e poiché il grasso è scarsamente vascolarizzato; l’accumulo ha rilevanza per somministrazioni acute di farmaci altamente liposolubili: anestetici generali, o per somministrazioni croniche di farmaci liposolubili: benzodiazepine.
  • Ripartizione nei tessuti:nella pelle (cloro china); nei denti e nelle ossa (tetracicline); fegato e polmoni (amiodarone)

Variabili che influenzano la velocità di assorbimento dei farmaci

  • Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica:
    • Coefficiente di ripartizione: solubilità nella membrana; esso indica lo stretto legame fra liposolubilità della sostanza e permeabilità della membrana cellulare;
    • Dissolubilità;
  • Variabili dipendenti dalla superficie assorbente:
    • Estensione;
    • Permeabilità;
    • Vascolarizzazione;

Biodisponibilità (F)

Definizione: è la frazione della dose  che raggiunge la circolazione sistemica come farmaco non modificato a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via.

Si ottiene confrontando l’area sotto la curva di concentrazione-tempo (AUC): ottenuta somministrando la dose di farmaco per via endovenosa con quella ottenuta somministrando la stessa dose di farmaco per un’altra via extravascolare.

La biodisponibilità frazionale (F) di un farmaco assunto:

  • per via endovenosa è F = 1 (100%);
  • per via orale (o altre vie) è F < 1 (<100%) per queste cause:
  • assorbimento incompleto (ad esempio attraverso il tratto gastro-intestinale o durante il circolo entero-epatico);
  • effetto del metabolismo di primo passaggio (caratteristico nella somministrazione orale): assorbimento intestinale ed epatico del farmaco prima del raggiungimento del circolo;
  • distribuzione ai tessuti non target, che avviene prima che il farmaco entri nel circolo sistemico.

L’effetto di primo passaggio

  • Dopo l’assorbimento attraverso la parete intestinale, il sangue portale trasporta il farmaco nel fegato, prima di raggiungere la circolazione sistemica.
  • Un farmaco può essere metabolizzato nella parete intestinale o perfino nel sangue portale, ma più comunemente è il fegato l’organo responsabile del metabolismo del farmaco prima che questo raggiunga la circolazione sistemica.
  • Inoltre, il farmaco può essere escreto dal fegato nella bile.

Vie di somministrazione

L’assorbimento di un farmaco impone generalmente il suo passaggio dal sito di somministrazione al plasma sanguigno, per lo svolgimento della sua azione. Le principali vie di somministrazione farmacologica, di passaggio dall’esterno al plasma, sono:

  • Orale
  • Sublinguale
  • Rettale
  • Applicazione locale sugli epiteli/mucose
  • Inalatoria
  • Iniettiva (sottocutanea, intramuscolare, endovenosa, intratecale

Per maggiori informazioni circa le suddette vie di somministrazione farmacologica è possibile consultare l’articolo Vie di somministrazione di un farmaco.

Metabolismo e biotrasformazione dei farmaci

La biotrasformazione dei farmaci è un meccanismo di eliminazione del farmaco: pone termine all’azione di un farmaco o determina, alternativamente,l’attivazione di un pro farmaco. Tramite il metabolismo i farmaci vengono convertiti a prodotti ugualmente o minormente funzionali, ma attivi, e che, se tossici, possono portare a danni. Sedi del metabolismo  dei farmaci sono:

  • Fegato
  • Tessuti in tempi differenti:  polmone per le sostanze volatili;intestino; eliminazione trascurabile attraverso latte (materno) e sudore.
  • Reni e sistema epatobiliare: la maggioranza dei farmaci sono escreti con le urine; il ciclo enteroepatico di un farmaco metabolizzato, porta alla presenza di una riserva farmacologica.

La velocità di biotrasformazione di un farmaco varia da soggetto a soggetto sulla base di fattori come ad esempio il sesso, i fattori genetici o la somministrazione contemporanea di altri farmaci

Reazioni biochimiche di fase I

Comprendono le seguenti reazioni:

  • Ossidazione: è la reazione più comune, consiste nell’addizione di ossigeno o rimozione d’idrogeno dal farmaco.
  • Ossidazione microsomale: avviene per merito di enzimi localizzati a livello delle membrane del reticolo endoplasmatico principalmente del fegato. I componenti primari di questo sistema enzimatico sono la citocromo P450 riduttasi ed il citocromo P450. Attraverso l’attività di questo complesso enzimatico, chiamato ossidasi a funzione mista, un atomo di O2 di una molecola di O2 è incorporato nel farmaco in forma di molecola di idrossile (-OH), e l’altro è incorporata nell’acqua. La nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) fornisce gli equivalenti riducenti, per la reazione, grazie ad una specifica reduttasi.

Gli enzimi CYP che attuano il metabolismo farmacologico umano sono distinti in 3 tipi: 1, 2 e 3, comprendendo 74 famiglie.

  • Alcol deidrogenasi: per la metabolizzazione dell’alcol
  • Monoamino ossidasi (MAO): inattivano le amine biologiche
  • Deaminazione
  • Idrolisi: è il caso dell’aspirina
  • Riduzione: rara

Reazioni di fase II

I farmaci originari o i loro metaboliti di fase I possono essere sottoposti a reazioni di coniugazione con una sostanza endogena dando luogo a derivati coniugati: il derivato è quindi escreto. La reazione di coniugazione coinvolge la formazione di intermedi ad alta energia ed enzimi specifici (trasferasi) localizzati o nei microsomi o nel citoplasmaIn particolare, si tratta di reazioni sintetiche comportanti l’aggiunta (coniugazione) di sottogruppi alle funzioni –OH, -NH2, -SH presenti sulla molecola del farmaco.

Si ha aggiunta dei gruppi: glucuronici, solfato, metilico ed acetato.

 

Determinanti della velocità di biotrasformazione
Fattori genetici Altri farmaci contemporaneamente somministrati
  • Idrolisi degli esteri: la succinilcolina è un estere che viene metabolizzato dalla colinesterasi plasmatica, processo molto rapido in soggetti normali. 1 persona su 2500 possiede la variante anomala dell’enzima → processo rallentato → paralisi neuromuscolare succinilcolina indotta durevole.
  • Acetilazione delle amine: le amine sono metabolizzate per N-acetilazione; i soggetti con difetto nella capacità di acetilazione possono presentare risposte prolungate o tossiche a dosi normali di questi farmaci
  • Ossidazione
  • Induzione enzimatica: essa è solitamente secondaria ad un’aumentata sintesi a livello epatico di enzimi ossidanti della classe del citocromo P-450.
  • Inibizione enzimatica: tra i farmaci inibitori, si distinguono gli inibitori suicidi, farmaci metabolizzati a prodotti che inibiscono irreversibilmente l’enzima metabolizzante.
  • Inibitori della P-glicoproteina (P-gp) intestinale: la P-gp è un importante modulatore del trasporto intestinale dei farmaci , e funziona generalmente espellendo i farmaci dalla mucosa intestinale verso il lume.

Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci

  • Fattori genetici e polimorfismo genico: buona parte della variabilità individuale è geneticamente determinata: suscettibilità personale a fattori farmacodinamici e farmacocinetici;

Citiamo: la variabilità genica degli acetilatori, delle colinesterasi, dell’idrossilasi e della CYP; anomalie enzimatiche su base genica.

In futuro si prospetta una farmacologia personalizzata in base alla genetica dell’individuo.

  • Proprietà chimiche del farmaco: i farmaci possono stimolare o inibire il metabolismo di altri farmaci; i farmaci stimolanti, aumentano la sintesi degli enzimi microsomiali (un recettore degli idrocarburi aromatici è trasportato da un trasportatore nucleare presso il DNA, iniziando la trascrizione dei geni CYP); il fenomeno può aumentare la tossicità farmacologica del farmaco.
  • Via di somministrazione: la via orale può determinare un intenso metabolismo epatico dei farmaci (effetto di primo passaggio, vedi sopra);
  • Dieta: il digiuno può causare la deplezione dei depositi di glicina e, così, alterare la coniugazione dei farmaci con la glicina;
  • Dosaggio: dosi tossiche possono causare la deplezione degli enzimi necessari alle reazioni di detossificazione;
  • Età: con l’età il fegato perde la capacità detossificante dei farmaci;l’eliminazione del farmaco è meno efficiente in bimbi ed anziani; negli anziani inoltre: il grasso corporeo che accumula i farmaci aumenta e sono necessarie quantità di farmaco maggiori, interazioni con restanti farmaci assunti; nei bimbi: gli enzimi metabolici hanno bassa attività (lenta coniugazione)
  • Razza;
  • Malattie: le malattie a carico del fegato (epatiti virali ed alcoliche, cirrosi e tumori) causano la diminuzione della capacità del fegato di metabolizzare i farmaci, mentre malattie a carico dei reni causa una riduzione dell’escrezione dei farmaci; patologie gastriche ed intestinali sfavoriscono l’assorbimento; l’ipotermia degli anziani riduce la clearence dei farmaci; l’ipotiroidismo, per ragioni ad oggi ignote, è associato ad una aumentata sensibilità ai farmaci.

Distribuzione

La distribuzione è rappresentata dalla serie di fenomeni che sono alla base del trasferimento del farmaco tra i vari compartimenti che costituiscono l’organismo. La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra sangue e compartimenti tessutali e l’entità della distribuzione stessa dipendono da fattori quali: flusso ematico, volume di ciascun compartimento, capacità del farmaco di attraversare le varie membrane presenti nel tessuto (coefficiente di solubilità) ed infine la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche e/o a componenti tessutali.

Per maggiori informazioni consultare l’articolo Distribuzione ed emivita del farmaco

Emivita

Lo stadio stazionario o di equilibrio (anche noto come steady state), viene raggiunto in seguito alla somministrazione ripetuta di un farmaco quando la quantità di farmaco eliminata nell’unità di tempo è pari alla quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica nella medesima unità di tempo.

L’emivita rappresenta il tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione plasmatica del farmaco raggiunta nello stato stazionario.

Per maggiori informazioni consultare l’articolo Distribuzione ed emivita del farmaco

Regimi posologici

Si definisce regime posologico un piano per la somministrazione di un farmaco in un determinato periodo di tempo. Un trattamento più specifico dell’argomento è rinvenibile nell’articolo Accenno ai regimi posologici in farmacologia.

Fonti & Bibliografia

  • Farmacologia generale e clinica – di Bertram G. Katzunglink Amazon
  • Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche – di F. Rossi, V. Cuomolink Amazon
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Diplomatosi presso il Liceo Scientifico "O. Tedone" di Ruvo di Puglia(Ba) è attualmente iscritto al quarto anno del C.d.L. in Medicina e Chirurgia presso l'Università degli Studi di Chieti e Pescara "G. d'Annunzio". Appassionato di nuove tecnologie, programmazione e comunicazione si occupa della gestione tecnica della piattaforma MedMedicine. Social: Facebook, Twitter, Google+