A cura di: Simone Franchini

 

Definizione:

Sono caratterizzate da periodi di febbre intervallati da fasi di totale benessere e apiressia. Ogni episodio febbrile può durare 3-6 giorni ed è caratterizzato dalla presenza di brivido ma senza altri sintomi. I periodi di apiressia d’intervallo tra un episodio febbrile e l’altro sono molto regolari e precisi, tanto da poter predire con una certa sicurezza sia quando ci saranno i nuovi episodi febbrili che le pause asintomatiche tra di essi.

Diagnosi:

Per fare la diagnosi di febbre ricorrente ci si può basare su alcuni elementi chiave:

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–          il ripetersi di più episodi febbrili di breve durata, associati a brivido e febbre alta, senza segni di infezione (altri sintomi), senza risposta alla terapia antibiotica;

–          un unico episodio febbrile non è sufficiente per permetterci di diagnosticare una febbre periodica, ma il loro ricorrere è un fattore di sospetto rilevante;

–          la presenza di fratelli o sorelle affetti da febbre periodica (ad esempio febbre mediterranea) può aumentare la possibilità che un quadro febbrile nasconda in sé gli estremi per l’insorgenza di una febbre periodica; altri casi in famiglia devono far pensare alle forme recessive della malattia;

–          gli episodi sono sempre uguali tra di loro, sia per tempi che per modalità di comparsa e remissione che per quadro clinico provocato; la madre spesso riconosce l’insorgenza della malattia fin dal suo esordio e sa predire con estrema precisione la ricomparsa dei sintomi febbrili;

–          i sintomi minori alle volte associati sono: muco-cutanei (afte, foruncolosi, follicolite, manifestazioni eritematose o simil-erisipeloidi), scariche diarroiche, dolore addominale, dolori articolari,mialgie, iperplasia del tessuto linfatico e linfadenopatie;

–          i periodi intercritici sono del tutto asintomatici e si osserva un ottimo accrescimento staturo-ponderale;

–          l’etnia ebraica e mediterranea fa pensare alla febbre mediterranea familiare;

–          il paziente non risponde ad antibiotici ma risponde alla terapia steroidea: ad un bambino con febbre periodica all’esordio spesso si somministrano antibiotici, senza che questi influiscano molto sul decorso e l’andamento clinico della malattia; dopo alcuni episodi ripetuti di febbre si prova a dare il cortisonico per vedere il risultato ottenuto, e il bambino generalmente sfebbra nell’arco di poche ore. Quindi la somministrazione di cortisonici è sia diagnostica che terapeutica. Il cortisonico non ha effetto anti-piretico ma anti-infiammatorio, con VES e PCR che da elevati diminuiscono rapidamente. Spesso sono aumentati anche i neutrofili, imitando in tutto e per tutto un’infezione batterica.

Quadri clinici:

Molti quadri di febbri periodiche sono autosomici recessivi o dominanti, autolimitanti. Due quadri frequenti che si presentano con una classica periodicità fissa sono la neutropenia ciclica (ogni 21 giorni) e la PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis and cervical adenitis). Febbri ricorrenti che non hanno un periodismo ciclico fisso e standardizzato sono la sindrome da iper-IgD, la febbre mediterranea familiare, il TRAPS (TNF receptor associated periodic syndrome) e la sindrome di Muckle-Wells.

  • Neutropenia ciclica: malattia AD, cromosoma 19p13.3; il gene mutato è l’ELA-2 (mutazioni puntiformi), che codifica per l’elastasi dei pro-mielociti; l’esordio è sotto i 5 anni, con episodi ricorrenti di 5 giorni, intervallati da pause di 18-21 giorni; in ogni episodio si riscontrano: febbre, stomatite aftosa e infezioni opportuniste batteriche o fungine per deficit dei neutrofili; le sequele sono: gengivite cronica con caduta dei denti e perforazione dei visceri addominali; la diagnosi è data dallaneutropenia ogni 21 giorni, col ritorno alla normalità della loro conta alla fine di ogni episodio febbrile e nel periodo di benessere. Si richiede pertanto un esame dopo 21 giorni dal precedente episodio e uno nel periodo di benessere, proprio per riscontrare la neutropenia nel primo e la normale conta dei neutrofili nel secondo. La terapia è con un fattore di crescita midollare per i neutrofili, al fine di stimolare la crescita di questa linea cellulare e il mantenimento costante di valori di normalità.
  • PFAPA: è caratterizzata, come suggerisce l’acronimo, da febbre periodica elevata (39-40°C), stomatite aftosa (67%), faringite (65%) e linfadenopatia cervicale (77%); sintomi minori di accompagnamento sono la cefalea, la nausea, i dolori addominali, la diarrea, latosse, l’esantema e le artralgie. La sua origine è sconosciuta, perché non si conosce alcun gene ad essa correlato; non si riesce neanche a definire il confine tra il ruolo svolto dall’infezione e quello svolto invece dalla disregolazione immune, anche se tale patologia ha tutte le caratteristiche che richiamano le comuni infezioni batteriche. Il bambino ha sempre meno di 5 anni, come nella neutropenia ciclica, e ogni 2-8 settimane presenta la clinica suddetta. Ogni bambino ha il suo ritmo settimanale di malattia (uno ogni 2 settimane, un altro ogni sei, e così via, ma sempre nel range temporale di 2-8 settimane). La madre è in grado, data la precisa ricorrenza della malattia, di stabilire il giorno in cui il bambino avrà una ripresa del quadro di malattia. Non c’è una diagnostica specifica: c’è un aumento degli indici di flogosi e dei leucociti neutrofili. Assomigliando ad un’infezione batterica spesso si somministrano cefalosporine o amoxicillina o macrolidi perché si suppone si tratti di infezione microbica; di fatto però il bambino non risponde alla terapia e lo sfebbramento è dovuto esclusivamente alla guarigione clinica della febbre per il suo intrinseco andamento ricorrente. E’ diagnostico l’uso del Bentelan, oltre che terapeutico, al dosaggio di 1-2mg/kg/die in un’unica somministrazione; la febbre scompare entro poche ore. La clinica comunque nel tempo tende a presentare unaclassica riduzione (in 4-5 anni) della gravità dei sintomi  e della frequenza degli episodi, tanto che di solito intorno ai 9-10 anni la malattia scompare definitivamente.
  • Sindrome da iper-IgD: è una febbre ricorrente ma non periodica, AR, la cui mutazione (missenso o delezioni) è localizzata sul cr. 12q24, gene MVK (mevalonico-chinasi: coinvolta nella biosintesi del colesterolo e degli isoprenoidi); il 50% dei pazienti ha un fratello colpito; 170 sono stati i casi diagnosticati nel 2001; il bambino è sempre piccolo all’esordio, conepisodi non periodici ma ricorrenti, della durata di 4-6 giorni, con febbre, dolore addominale, vomito e/o diarrea, linfadenopatia laterocervicale, splenomegalia, rash cutaneo (macule, papule, porpore), poliartralgie e artrite simmetrica; la febbre è accompagnata da brividi; la febbre aumenta in modo brusco e può essere scatenata da traumi, stress, intervento chirurgico, vaccinazioni o infezioni virali. Le lesioni cutanee e le artriti possono persistere dopo la defervescenza.  Al laboratorio si dosanolivelli di IgD > 140UI/ml, un aumento delle proteine di fase acuta, leucocitosi neutrofila, VES elevata (circa 90 mm/h), aumento dell’acido mevalonico e riduzione del colesterolo durante l’attacco (per la mutazione del MVK), aumento di IL-1 e 6 e TNF alfa. Il meccanismo patogenetico supposto per tale quadro è riassunto nello schema:

 

La terapia è a base di corticosteroidi e Ig e.v. Forse anche la ciclosporina risulta utile.

  • Febbre mediterranea familare (FMF): è una malattia AR, il cui gene mutato è posizionato sul cr. 16. Si tratta del gene MEFV, di cui sono note circa 30 mutazioni. Esso codifica per una proteina regolatrice della flogosi. E’ una malattia frequente nel Mediterraneo Orientale (ebrei, arabi, turchi, armeni), con incidenza di 1/250-1/1000 nati vivi. La clinica esordisce sotto i 20 anni, con episodio non periodico della durata di 2 giorni, con febbre, sierositi (pleurite, pericardite, sinovite, peritonite, monoartrite) e dolore addominale. Altri elementi clinici possono essere: tumefazione scrotale, lesioni simil-erisipeloidi, vasculite, dolore toracico. La più grave complicanza è l’amiloidosi renale, con rischio di insufficienza d’organo. La terapia è con colchicina (1-3mg/kg/die) che porta alla scomparsa della sintomatologia.
  • Sindrome di Muckle-Wells: è una malattia non periodica, AD, associata al gene CIAS1 sul cr. 1q44; la proteina legata al quadro è lacriopirina. La malattia esordisce ad un anno d’età, è scatenata dall’esposizione al freddo (2-4h dopo) e si risolve dopo 1-2 giorni. La clinica è dominata da febbre, orticaria (da freddo), amiloidosi (renale), sordità progressiva, artromialgie, congiuntivite, astenia e cefalea. Al laboratorio risultano aumentati VES e IL-6 durante lo sviluppo di orticaria. All’autopsia viene evidenziataassenza delle cellule dell’organo del Corti nel nucleo cocleare. In passato la terapia era incentrata sulla colchicina, mentre attualmente si sta rivelando utile l’Anakinra, che interferisce con l’IL-1, che sembrerebbe perciò giocare un ruolo rilevante in tale sindrome.