Definizione di Emopoiesi

Il termine emopoiesi o ematopoiesi si riferisce alla formazione e alla maturazione di tutti i tipi di cellule del sangue a partire dai loro precursori (Emopoiesi su Wikipedia). Essendo le cellule del sangue a termine determinato, devono venire ciclicamente rinnovate:

  • gli eritrociti tramite “eritropoiesi” (vedi anche l’apposito paragrafo),
  • i granulociti ed i monociti mediante “granulomonocitopoiesi”,
  • le piastrine seguendo la” megacariocitopoiesi”;

questi tre sistemi poietici formano la mielopoiesi.

  • I linfociti sono prodotti per linfocitopoiesi.

La somma di MIELOPOIESI E LINFOCITOPOIESI determina il complesso della EMOPOIESI: ovvero la genesi di tutte le cellule corpuscolate del sangue.

Sedi di Emopoiesi

In età prenatale l’emopoiesi è demandata:

  • per i primi due mesi di gestazione al sacco vitellino;
  • successivamente a fegato e milza del feto.

Nel 7°, 8° mese di gestazione e poi nell’età post natale il midollo osseo diviene la sede elettiva di emopoiesi;

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In condizioni fisiologiche la massa cellulare emopoietica (di consistenza gelatinosa e semiliquida) occupa le cavità delle ossa a struttura spugnosa (vertebre, scapole, coste, sterno, bacino, cranio, estremità prossimali delle ossa lunghe). Essa impegna il 25% dello spazio totale intraosseo (formando il midollo rosso); la restante parte si compone di tessuto adiposo (midollo giallo).

Si aggiunga la presenza di un complesso microambiente midollare (detto anche stroma):

  • cellulare:
  • fibroblasti, che possono formare tessuto osseo oppure degenerare in adipociti; essi formano la matrice extracellulare;
  • macrofagi,distinti in: centrali (fonte di “Burst promoting activity” stimolatorio dei precoci precursori eritroidi); e perisinusali (che svolgono attività fagocitaria e di esposizione dell’antigene);
  • cellule endoteliali: che delimitano i sinusoidi midollari (vasi privi di membrana basale),
  • fibre nervose: regolatrici della componente vascolare che irrora l’osso (cellule mielinizzate), e probabilmente produttrici di neurormoni (cellule non mielinizzate);
  • osteoblasti ed osteoclasti, che presiedono al rimodellamento.
  • extracellulare (che componesi di: collagene, glicoproteine di adesione: fibronectina e vimentina, e proteoglicani): che permette di ancorare i precursori e di garantire la produzione e compartimentazione dei fattori solubili regolanti l’empoiesi (in primis citochine: sia fattori stimolanti le colonie o CSF, e sia interleuchine ovvero IL).

Nel midollo sono presenti cellule staminali emopoietiche che compongono dallo 0,005 all’ 0,01 % di tutta la popolazione midollare. Esse si dicono dotate di un automatismo, in quanto riescono a mantenersi in numero costante. Esistono due ipotesi riguardanti tale evento:

  1. Da una cellula staminale originerebbero due cellule figlie: mentre l’una rimpiazza la cellula madre fungendo perciò da staminale, l’altra procede in direzione del differenziamento determinato dal microambiente.
  2. Esisterebbero cellule staminali madri che mutano solamente in altre cellule staminali, e cellule staminali madri che invece si danno alla differenziazione ematopoietica.

Produzione delle cellule ematiche

Processi di base nella produzione delle cellule ematiche sono in sequenza:

  1. Proliferazione: la cellule madre si divide in due cellule figlie morfofunzionalmente differenti da essa;
  2. Differenziazione: restrizione della potenzialità del genoma, ad opera della stimolazione micro ambientale;
  3. commissionamento: punto di non ritorno; la cellula segue il programma di differenziamento a cui è stata destinata dal microambiente;
  4. maturazione: la cellula acquista le caratteristiche proprie del suo sottotipo;
  5. amplificazione: le cellule maturanti si dividono (ognuna d’esse da vita per mitosi a due cellule figlie), moltiplicandosi.

Passaggi e fattori di regolazione nell’emopoiesi

  1. Cellule staminali pluripotenti: possono dar vita ad ogni tipo cellulare mieloide e linfoide. Sono in quiescenza: fasi G0, G1 del ciclo cellulare.
  2. Cellule staminali multi potenti, seguono o la mielopoiesi o alternativamente la linfopoiesi. IL 6, IL 11, IL 12 e lo stem cell factor (SCF) ne stimolano la formazione.
  3. Progenitori commissionati della mielopoiesi:[ nota: si tralascia volutamente la linfopoiesi in quanto argomento specialistico]
[nota2: con la sigla  “BFU” si intende: la burst forming unit, ovvero l’unità che forma grandi colonie, pluricentriche e scarsamente differenziate; mentre con  la “CFU” si riconosce la colony forming unit, ovvero l’unità che forma una piccola colonia, spesso trilineare, e maggiormente differenziata].

Nell’ambito della eritropoiesi: processo di formazione degli eritrociti:

  1. BFU E: cellula immatura che forma grandi colonie eritroidi,
  2. CFU E: cellula maggiormente maturata, che forma piccole colonie eritroidi

La eritropoietina (EPO) favorisce la eritropoiesi, è prodotta dalle cellule peritubulari renali e dalle cellule di kupffer (macrofagi residenti) del fegato.

Nell’ambito della granulocitopoiesi

  1. CFU GM: formante colonie granulo monocitarie, favorita dal GM CSF,
  2. CFU G: formante colonie granulocitarie, favorita dal GM CSF, dallo specifico G CSF (prodotti da fibroblasti ed endotelio),
  3. CFU M: formante colonie monocitarie, favorita da M CSF ed IL 5 (rilasciati dallo stroma),
  4. CFU EO: formante colonie di eosinofili, ancora favorita da M CSF ed IL 5,
  5. CFU Bas: formante colonie di basofili,
  6. CFU DC: formante colonie di cellule dendritiche,

Le prime 5 classi sono favorite anche dall’ IL 3.

Nell’ambito della megacariocitopoiesi:

  1. BFU MK: classe primitiva, ad alta attività proliferativa
  2. CFU MK: classe matura a bassa attività proliferativa

La trombopoietina favorisce la megacariocitopoiesi.

Accenno ai regolatori negativi dell’emopoiesi

  • MIP 1alpha, prodotto dai macrofagi, cellule linfoidi e fibroblasti, inibisce la serie eritroide; tuttavia favorirebbe la crescita delle CFU GM,
  • TNF (tumor necrosis factor) aplha, prodotto da monociti e linfociti,  inibisce il G CSF; tuttavia favorisce la produzione di GM CSF e di IL3,
  • TGF betha, prodotto da piastrine, osteoclasti e cellule stromali, è presente in 5 isoforme; il TGF betha3 è il più potente e generale inibitore della emopoiesi,
  • Interferone: INF gamma.

La eritropoiesi

L’eritropoiesi midollare si svolge in un arco di tempo di 5 giorni.

  1. le CFU-E si trasforma in proeritroblasto, che rappresenta il primo elemento morfologicamente identificabile del midollo osseo riconducibile alla filiera eritroide. Il pro eritroblasto è una cellula rotondeggiante con citoplasma intensamente basofilo occupante una ristretta superficie della cellula, a nucleo rotondo con cromatina finemente intrecciata.
  2. Dal proeritroblasto deriva l’eritroblasto basofilo, con citoplasma maggiormente esteso ed omogeneo, intensamente basofilo.La cromatina appare più addensata rispetto al pro eritroblasto ed assume un aspetto a raggio di ruota. È presente uno o più nucleoli.
  3. La tappa successiva è rappresentata dall’eritroblasto policromatofilo, caratterizzato da una netta riduzione della basofilia citoplasmatica e dall’acquisizione di una tinta intermedia tra il violetto e il grigio correlata alla comparsa della sintesi di emoglobina. Anche il nucleo presenta cromatina più addensata pur mantenendo ancora un aspetto a raggio.
  4. Successivamente si forma l’eritroblasto ortocromatico (anche chiamato ortocromatofilo di tipo II) il cui citoplasma è tendenzialmente acidofilo. Il nucleo si presenta picnotico (cromatina addensata a grosse zolle) e disposto in zona centrale.
  5. Successivamente viene espulso il nucleo e l’elemento che ne deriva viene denominato reticolocita per la presenza di abbondante sostanza granulo-filamentosa svelabile mediante colorazioni sopravitali. Queste cellule soggiornano nel midollo osseo per 2 giorni prima di essere trasformati in eritrociti maturi. Una piccola frazione di essi (1 ogni 100 eritrociti) NON passa però nel circolo ematico; la velocità di tale mancata immissione aumenta in condizioni di eritropoiesi accelerata. Questo evento va sotto il nome di eritropoiesi inefficace.

Regolazione dell’eritropoiesi

L’eritropoiesi è mediata positivamente da:

  • Eritropoietina (Epo): codificata da un gene posto sul cromosoma 7, è prodotta principalmente dai tubuli prossimali renali, e secondariamente da epatociti e cellule interstiziali. In risposta all’ipossia è difatti stimolata la sintesi del fattore HIF1apha, il quale interagisce col promotore del gene che codifica per la sintesi dell’EPO. L’EPO interagisce con un recettore, l’Epo R, presente sulla membrana del precursore eritrocita rio (i più immaturi hanno un numero inferiore a 100 di detto recettore, mentre i progenitori maggiormente maturati hanno un numero di recettori che si aggira sui 100, 200). Si attivano le JAK2 che fosforilano le MAPK, sono perciò stimolate: sopravvivenza, proliferazione e differenziazione. L’EPO infine interverrebbe bloccando fenomeni apoptotici.
  • Stem cell factor (SCF), IL 3.

L’eritropoiesi è mediata negativamente da: TNF aplha, INF gamma, e TGF betha1.

Gli eritrociti maturi.

(sinonimi: emazie, globuli rossi,red blood cells, RBC)

Hanno un diametro di 7,7 micron, sono privi di nucleo, e appaiono di colore rosa intenso con una parte centrale meno colorata; questo aspetto è dovuto alla particolare forma a disco biconcavo evidenziabile all’esame ultrastrutturale.

La vita media dei globuli rossi è di 120 giorni al massimo. Questi hanno il compito di trasportare l’emoglobina, e l’ossigeno in essa contenuta. L’ossigeno viene veicolato fino ai tessuti, e ivi rilasciato e scambiato con l’anidride carbonica, prodotto di scarto del metabolismo cellulare. Le emazie giocano perciò anche un ruolo nell’equilibrio acido base.

Al temine della vita del globulo rosso, esso perde liquidi, raggrinzisce, si impoverisce di enzimi, disperde l’acido sialico; il rimaneggiamento subito causerebbe una reazione immunologica che esporrebbe l’eritrocita alla fagocitosi macrofagica. Tale evento ha possibilmente luogo in: milza, fegato o nel midollo osseo stesso.

Il 10, 20% degli eritrociti viene distrutto invece al livello intravasale (emolisi).

Con il termine “eritrone” indichiamo l’insieme di: tessuto emopoietico e massa eritrocita ria circolante.

Membrana eritrocitaria: la cellula eritrocitaria è deformabile, e dunque benché di maggiori dimensioni rispetto ad un vaso capillare, vi si riesce ad immettere. La membrana si compone: per il 52% di proteine, per il 40% di lipidi, e per l’8% di carboidrati. Si configura come un doppio strato fosfolipidico.

Le proteine di membrana sono distinte in 2 gruppi:

  1. Proteine integrali: banda 3 (la più diffusa, con due porzioni: una citoplasmatica legante l’anchirina, ed una intralipidica che funge da canale scambiatore HCO3/Cl),  glicoforine A, B, e C (dotate ciascuna di 3 domini: extracellulare, intralipidico e citoplasmatico)
  2. Proteine del citoscheletro: spectrina (formata da due catene: alpha e betha, fra loro attorcigliate; i dimeri formati dalle dette catene si possono unire formando tetrameri od oligomeri superiori; fa da ponte, grazie a due siti di legame, fra glicoforina C ed alpha actina; si lega anche alla proteina anchirina a sua volta legata alla banda 3), proteina 4.1, anchirina ed alpha actina.
Proteine di membrana, Anchirina, spectrina, proteina di banda 3
Proteine di membrana, Anchirina, spectrina, proteina di banda 3

Metabolismo eritrocitario:viene impiegata la glicolisi anaerobica che accumula energia sottoforma di ATP, sfruttando il glucosio. In tal guisa: è mantenuto il gradiente osmotico NA+/K+, il ferro dell’eme è mantenuto allo stato ferroso (Fe++, grazie ad una reduttasi sfruttante il NADH), e il glutatione (ripristinato dal NADPH nella forma ridotta) mantiene non ossidati i gruppi SH dell’emoglobina.

Sintesi dell’emoglobina: l’emoglobina (Hb) costituisce il 30, 36% del volume eritrocitario. La sintesi dell’emoglobina inizia già a partire della fase pro-eritroblastica e raggiunge il suo culmine nella fase ortocromatica. Nell’esplicare questa funzione gli eritroblasti necessitano dell’apporto di ferro, che viene incorporato nell’eme a livello mitocondriale.

L’emoglobina è una proteina tetramerica, composta da 4 gruppi prostetici detti: eme e da una parte proteica: la globina. L’eme si compone di una proto porfirina  aggiunta di una molecola di Fe bivalente. La globina che avvolge l’eme, si struttura in 4 catene polipeptidiche. Le catene globiniche sono di questi tipi: a (prodotta da un gene situato sul cromosoma 16), b, d e g(sintetizzate da geni localizzati in adiacenza tra loro a livello del cromosoma 11).

Nell’organismo adulto, il 97% dell’emoglobina è costituita da HbA (formata da due catene a e due catene b), la HBA2 (2%) si compone di due catene alpha e due delta; mentre la rimanente è rappresentata da HbF (emoglobina fetale), costituita da due catene a e due di tipo g . Naturalmente durante la vita fetale, la HbF è il tipo di Hb maggiormente rappresentato.  Successivamente si sviluppa uno switch genomico che permette la produzione della globina betha al posto dell’alpha.

L’emoglobina embrionale,è presente nelle versioni: due catene zeta e due epsilon (Gower I), due catene alpha e due epsilon (Gower II).

Approfondimento: Ago biopsia del midollo.

Si tratta di una biopsia midollare che permette l’ottenimento di material midollare per aspirazione (mediante ago aspirato).
I siti preferenziali sono a tal scopo: sterno, cresta iliaca e apofisi spinosa vertebrale;
Viene in tal modo studiata la composizione citologica del midollo: ottenendo il mielogramma.

Fonti & Bibliografia

Corso di malattie del sangue e degli organi emolinfopoietici – di S. Tura – Link Amazon

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Diplomatosi presso il Liceo Scientifico "O. Tedone" di Ruvo di Puglia(Ba) è attualmente iscritto al quarto anno del C.d.L. in Medicina e Chirurgia presso l'Università degli Studi di Chieti e Pescara "G. d'Annunzio". Appassionato di nuove tecnologie, programmazione e comunicazione si occupa della gestione tecnica della piattaforma MedMedicine. Social: Facebook, Twitter, Google+