Definizione

Patologia delle ghiandole surrenali caratterizzata da eccesso di produzione dell’ormone aldosterone.

Epidemiologia

Malattia rara, colpisce prevalentemente il sesso femminile tra i 30 e i 50 anni di età. L’introduzione dell’uso del rapporto aldosterone plasmatico/PRA come metodo di screening tutti i pz ipertesi ha elevato la prevalenza di questa forma endocrina al 5-13% di tutte le ipertensioni.

Eziologia:

Iperplasia surrenale bilaterale idiopatica                                                          60 %

Adenoma surrenale secernente aldosterone (in genere monolaterale)       35 %

Iperplasia surrenale monolaterale                                                                         2 %

Pubblicità

Carcinoma secernente aldosterone                                                                        <1 %

Iperaldosteronismo familiari tipo I (glucocorticoido-sopprimibile)              <1 %

Iperaldosteronismo familiari tipo II                                                                     <2 %

Tumore ectopico secernente aldosterone                                                            <0,1 % (rarissimo)

 

Richiami di fisiologia

L’attività mineralcorticoide determina un aumento del riassorbimento di Na+ da parte del rene, dalle ghiandole sudoripare, salivari e dall’intestino con conseguente ritenzione di Na+ nel liquido extracellulare.
Gli ormoni più importanti ad azione mineralcorticoide sono: aldosterone e DOC (desossicorticosterone).

Anche il cortisolo ha un’attività mineralcorticoide intrinseca la cui azione è repressa a livello renale da una degradazione locale, mediata dalla 11β idrossisteroido deidrogenasi,  a cortisone.

Attività relativa mineralcorticoide
Cortisolo 1 (valore di riferimento)
Corticosterone 15
DOC (desossicorticosterone) 100
Aldosterone 3000 (aldosterone è 3000 volte più efficace nella ritenzione di Na+)

L’aldosterone promuove la sintesi di Canali ENaC (canali epiteliali di riassorbimento del Na) a livello del tubulo contorto distale e del dotto collettore. Esso promuove anche il riassorbimento del Na+ attraverso la pompa idrogenionica (spiega l’alcalosi metabolica legata all’eccesso particolarmente alto di mineralcorticoidi).

Fisiopatologia

L’aumentata concentrazione di aldosterone determina:

  • ritenzione di Na+ e deplezione di K+ da cui deriva ritenzione di liquidi e aumento della volemia
  • effetto inotropo positivo
  • ipokaliemia che favorisce la vasocostrizione
  • aumentata ritenzione di Na+ che determina un aumento del Na intracellulare e del Ca intracellulare delle miocellule lisce e secondario aumento del tono dei vasi
  • diminuita attività barocettoriale e  aumento della sensibilità vasale alle catecolamine

Tutti questi fattori promuovono l’ipertensione arteriosa.

Segni e Sintomi

  • Ipertensione arteriosa (può essere anche l’unico segno): stadio 2 (PAS 160-179 mmHg; PAD 100-109 mmHg) e stadio 3 (PA > 180/110 mmHg)
  • Sintomi e segni di ipoKaliemia: astenia, parestesie, crampi, cefalea. (NB: l’ipokaliemia aumenta la tossicità da digossina). L’ipokaliemia è poco frequente(max 30% dei casi)
  • Sintomi e segni dell’alcalosi metabolica (solo nelle forme più gravi): polidipsia, poliuria, ipereccitabilità neuromuscolare, nicturia ,respiro lento e superficiale, segni e sintomi caratteristici di ciascuna causa scatenante (vomito incoercibile, disidratazione, astenia, confusione, etc.)
  • Segni di Chvostek e Trousseau (suggestivi di alcalosi e ipocalcemia)

NOTA: l’ipokaliemia è un evenienza poco frequente nell’iperaldosteronismo quindi, il quadro di più frequente manifestazione, è l’IPERTENSIONE ARTERIOSA NORMOKALIEMICA.

Le cause più frequenti di ipocalcemia sono ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo, ipovitaminosi D, IRC, rabdomiolisi, pancreatite.

 

Complicanze cardiovascolari:

infarto miocardico acuto, scompenso cardiaco, ictus, aritmie.

I mineralcorticoidi determinano un danno diretto:

  • sul cuore inducendo FIBROSI CARDIACA.
  • a livello vasale promuovono il danno endoteliale e l’aterosclerosi
  • a livello renale  determinando proteinuria e danni istologici

 

Sospetto Diagnostico

Ipertensione con o senza ipokaliemia (con dieta normosodica o ipersodica) resistente alla terapia anti-ipertensiva.

NB: nella sindrome di Conn abbondanti assunzioni di sale non sopprimono la secrezione di aldosterone, che quindi rimane elevato.

L’ipokaliemia deve esser riscontrata almeno dopo 3 settimane di sospensione dei diuretici (NB la più frequente causa di ipokaliemia negli ipertesi è l’uso di diuretici soprattutto tiazidici e dell’ansa).

 Diagnosi

Il rapporto aldosterone plasmatico/Attività Reninica Plasmatica (PRA) è considerato il miglior test di screening per l’iperaldosteronismo primario;
il range di riferimento è compreso tra 20 e 40 (solitamente 20, ma dipende dal laboratorio che esegue il test), se è superiore a questo valore il test è considerato positivo (nel Conn l’aldosterone aumenta e la PRA si riduce).

A chi è rivolto:

  • potassiemia < 3,5meq/l o K urinario > 30 meq/24h
  • ipertensione con marcata ipopotassiemia indotta da diuretici
  • ipertensione resistente
  • Incidentaloma surrenalico
  • Bambini o giovani ipertesi senza familiarità per ipertensione arteriosa

Mai dosare ALD/PRA se:

  • pazienti in trattamento con CA antagonisti
  • terapia con ACE I
  • terapia con tiazidici
  • terapia con b-bloccanti
  • amiloride
  • contraccettivi orali
  • FANS

Necessario wash out farmacologico dieci giorni prima e dieta iposodica. Se i pazienti fanno uso di risparmiatori di potassio e FANS sospendere la terapia 4 settimane prima del test.

Test di conferma

  • test al fludrocortisone (gold standard): per os 0,1 mg ogni 6 ore per 4 gg, in associazione a compresse a lento rilascio di NaCl 1,75g per os tre volte al giorno in concomitanza dei pasti. Il test è considerato positivo se si riscontrano valori di aldosterone superiori o uguali a 6ng/dL
  • test dell’infusione salina (saline infusion test): dosaggio dell’aldosterone plasmatico sia basale che dopo infusione di 2 L di soluzione fisiologica (somministrata in 4h, l ritmo di 500ml/h). Nell’iperaldosteronismo tali livelli permangono sopra gli 8-10 ng/dL. Il più utilizzato per la semplicità d’esecuzione.
  • test al carico orale di sodio (oral sodium loading): dosaggio dell’aldosterone nelle urine delle 24h dopo 3 gg di dieta ipersodica(> 6 g).

Per poter effettuare questi test bisogna sospendere almeno da 2 settimane la terapia con anti ipertensivi, oppure usare il verapamil. Altrimenti si può utilizzare il test al captopril che non risente dell’uso di farmaci.

  • test al captopril: importante per distinguere un ipertensione nefrovascolare (scintigrafia renale sequenziale con test al captopril). Più usato nell’adulto.
    Si somministra 25-50 mg, dopo aver sospeso per 2 settimane la terapia antiipertensiva. Si dosa l’aldosterone plasmatico e la PRA sia basale che dopo 60, 90 e 120 min. Test meno sensibile.

Interpretazione del risultato del test di conferma:

  • In pazienti sani o con ipertensione essenziale la somministrazione del farmaco determina un aumento della PRA e una riduzione dell’aldosterone
  • Nei pazienti con ipertensione nefrovascolare (ipoafflusso arteria renale) l’aumento della PRA è significativamente maggiore
  • Nei pazienti con iperaldosteronismo primario non si osserva alcuna modificazione dei valori di PRA (che rimangono soppressi) e di aldosterone (che rimangono elevati)

Flow chart per l’iter diagnostico della sindrome di Conn

diagnosi iperaldosteronismo s. di Conn

Segue la diagnostica per immagini e di laboratorio (aldosterone plasmatico, PRA):

Distinzione adenoma/iperplasia: TEST DELLA POSTURA (postural stimulation test)

Il passaggio dal clino all’ortostatismo determina un fisiologico aumento dell’aldosterone plasmatico. Si effettua un prelievo in clinostatismo e, dopo 2-4 ore di ortostatismo, si esegue un secondo prelievo.

  • se aumenta la produzione di aldosterone, la forma è responsiva (ci sarà anche un aumento dell’attività del PRA) quindi si tratterà di iperplasia surrenalica
  • se non si verifica nessun aumento la forma è non  responsiva; adenoma

Distinzione monolaterale/bilaterale:

  • cateterismo venoso delle vene surrenaliche con dosaggio dell’aldosterone nel sangue refluo (adrenal venous sampling) => se non c’è un gradiente la forma è bilaterale, se presente è monolaterale. Tecnicamente la manovra è complessa (soprattutto l’incannulamento della vena surrenalica dx). È il gold standard per la diagnosi differenziale tra forma unilaterale e bilaterale, ma vi sono rischi/complicanze: trombosi dell vv. surrenali e iliache, emorragia surrenale, insufficienza surrenalica.

Diagnosi strumentale

Tc strato sottile (con mdc): sensibilità 50%, specificità 85%. Scarsa sensibilità  nella diagnosi di microadenoma 25% e nella diagnosi differenziale tra microadenoma e iperplasia surrenalica. Nell’iter diagnostico precede il cateterismo surrenalico. Serve ad identificare il sottotipo, ad orientare verso il cateterismo surrenalico e ad escludere masse voluminose riconducibili a carcinomi surrenalici (non operabili).

I macroadenomi compaiono  come masse > 1cm di diametro. I macroadenomi aldosterone secernenti si presentano come noduli ipodensi solitamente di dimensioni > 2cm.

I microadenomi come masse < 1cm di diametro.

I carcinomi solitamente hanno dimensioni > 4cm.

Nota: il riscontro del tutto casuale di una massa surrenalica a seguito di un indagine di imaging (TC, RMN, eco-addome) effettuata per altri motivi, prende il nome di incidentaloma.

adenoma surrenalico

Diagnosi differenziale

Quadri di pseudoaldosteronismo (ipertensione, ipokaliemia e alcalosi, ma con renina e aldosterone bassi), abuso di liquirizia.

Terapia

  • Medica (quando la lesione è bilaterale o l’intervento viene rifiutato dal paziente o ci sono controindicazioni per l’intervento):
  • Dieta iposodica
  • Chirurgica: Surrenalectomia monolaterale per via laparoscopica (per adenomi monolaterali, che sono i più frequenti, o per iperplasia non responsiva). Ha il vantaggio di esser rapida: in pochi mesi si ha risoluzione. In caso di carcinoma la terapia chirurgica è spesso palliativa.

Farmaci di 1^scelta antialdosteronici (soprattutto nelle iperplasie responsive):

SPIRONOLATTONE (12,5-25mg/die inizialmente fino a 225mg/die)

  • Usato anche per la terapia pre-operatoria
  • effetti antiandrogeni (ginecomastia)

EPLERENONE: rispetto allo spironolattone, non ha effetti antiandrogeni. 25mg x 2/die. Minor potenza rispetto allo spironolattone.

Farmaci di 2^ scelta:

AMILORIDE (10-40 mg/die)

Se l’ipertensione persiste aggiungere un Ca-antagonista (nifedipina 60-120 mg/die) o un ACE-inibitore (enalapril 10-20 mg/die).

FOCUS: farmaci antipertensivi da usare durante l’iter diagnostico

Farmaci che influenzano meno i livelli di aldosterone plasmatico

  • verapamil a lento rilascio
  • idralazina (usata insieme al verapamil per mitigare gli effetti collaterali quali cefalea, tachicardia riflessa)
  • prazosina cloridrato, doxazosina, terazosina (inducono ipotensione ortostatica)

Follow-up

In caso di terapia chirurgica è necessario monitorare il paziente dosando il Na+ e K+ plasmatico, l’aldosterone e il PRA ogni settimana nel primo mese e poi ogni 3 mesi per il primo anno. E’ inoltre necessario eseguire, un mese dopo l’intervento, una TC o una RMN da ripetere poi dopo un anno.

In caso di guarigione è sufficiente controllare il paziente con  dosaggi ormonali ematici una volta l’anno.

Prognosi

L’adenoma ha prognosi fausta quoad vitam.

Il carcinoma ha prognosi infausta quoad vitam con sopravvivenza media di 6 mesi dalla diagnosi.
La prognosi quoad functionem non è sempre fausta perché dopo l’intervento può persistere ipertensione.
In tutti i pazienti con iperaldosteronismo primario la prognosi quoad valetudinem è buona.

Bibliografia

Riscontro, diagnosi e trattamento di pazienti affetti da iperaldosteronismo primitivo: Linee Guida pratiche della Endocrine Society