Si consiglia la lettura dei seguenti articoli:

Il diabete mellito

Il diabete mellito di tipo 1

Il diabete mellito di tipo 2

 

I farmaci antidiabetici (o ipoglicemizzanti) sono un gruppo di farmaci utilizzati nella terapia del diabete mellito (DM). Nel diabete mellito di tipo 1 l’insulina è la primissima arma a disposizione del medico mentre, nel diabete mellito di tipo 2 i farmaci antidiabetici, rappresentano un punto di arrivo dopo il fallimento della terapia dietetica e della correzione dello stile di vita.

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Si suddividono in 6 grandi classi:

  • Insulino sensibilizzanti
  • Inibitori α- glicosidasi
  • Insulino secretori
  • Incretino-mimetici
  • Inibitori del dipeptidil-dipeptidasi IV
  • insulina

 

A seconda della via di somministrazione è possibile un ulteriore suddivisione in:

  • farmaci ipoglicemizzanti orali (Insulino sensibilizzanti, Inibitori α- glicosidasi, Insulino secretori)
  • farmaci ipoglicemizzanti per via iniettiva (Insulina, incretino-mimetici)

 

Inibitori α– glicosidasi

Appartiene a questa classe di farmaci l’Acarbosio.

L’ α– glicosidasi è un enzima della famiglia delle idrolasi, che ha il compito di scindere gli zuccheri complessi (amido, oligosaccaridi e disaccaridi) in monosaccaridi e permettere così il loro assorbimento da parte della mucosa intestinale.

Questo enzima è localizzato sull’orletto a spazzola del tratto prossimale dell’intestino tenue.

 

Farmacodinamica degli inibitori dell’α– glicosidasi

  • riducono l’assorbimento intestinale di glucosio
  • riducono i picchi iperglicemici post-prandiali e per questo sono particolarmente indicati nei pazienti con un buon controllo della glicemia a digiuno, ma scarso controllo glicemico post-prandiale
  • possono ridurre i valori di HbA1c di 0,5-1%
  • sono farmaci ben tollerati, che non provocano ipoglicemia

 

Farmacocinetica degli inibitori dell’α– glicosidasi

  • Assorbimento scarso pari a circa 1% della dose

 

Molecola: acarbosio

Caratteristiche della molecola: di orgine batterica, possiede una struttura simil-saccaridica in grado di legare ed inattivare le alfa-glicosidasi intestinali

Dosaggio: 50-100 mg x 3, ai pasti

Via di somministrazione: orale

Indicazioni: in associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti, è d’ausilio soprattutto nei casi in cui si vuole avere un maggior controllo della glicemia post-prandiale

Effetti indesiderati: relativi alla stasi dei carboidrati nel tubo digerente e comprendono meteorismo, flatulenza, diarrea e dolori addominali. Questi effetti sono legati alla fermentazione dei zuccheri ad opera della flora batterica intestinale

Controindicazioni: tutte le malattie dell’intestino o eventuale intolleranza alla molecola (diverticolite, malattia infiammatoria intestinale)

 

Insulino sensibilizzanti

Biguanidi

Fa parte di questa categoria la metformina.

 

Farmacodinamica delle biguanidi:

  • Agiscono come agenti insulino-sensibilizzanti ed attività anoressizzante, per cui sono i farmaci di prima scelta nel diabetico di tipo 2 con sovrappeso od obesità.
  • non producono ipoglicemia
  • determinanominor assorbimento di glucosio nel tratto gastroenterico
  • diminuiscono sia il glucosio post-prandiale che a digiuno
  • stimolano la glicolisi nei tessuti periferici
  • riducono la gluconeogenesi epatica
  • potenziano l’azione dell’insulina pertanto è richiesta la sua presenza

 

Farmacocinetica delle biguanidi

  • dall’assunzione, sono necessarie 2-3 ore affinchè il farmaco raggiunga la concentrazione di picco (2-3 ug/l)
  • il cibo ne ritarda l’assorbimento
  • non vengono metabolizzati a livello epatico
  • sono escreti per il 90% a livello renale con prevalente secrezione tubulare

 

Molecola: Metformina

Indicazioni: nella terapia in prima linea deipazienti con DM2, sindrome metabolica, sovrappeso od obesità

Via di somministrazione: orale

Posologia: commercializzata con formulazioni da 500mg, 850mg, 1000mg, si consiglia l’assunzione di 1cp 2-3 volte al giorno in concomitanza dei pasti in monoterapia o in associazione ad altri farmaci antidiabetici

Effetti indesiderati/avversi: disturbi gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali)dose-dipendenti, acidosi lattica (nei pazienti con insufficienza renale, insufficienza epatica e in tutte quelle condizioni che favoriscono l’ipossia tessutale)

Controindicazioni: tutte quelle condizioni che favoriscono l’ipossia tessutale e l’accumulo di lattato

–        insufficienza respiratoria

–        insufficienza cardiaca

–        insufficienza epatica

–        insufficienza renale

–        storia di alcolismo

 

Metformin:Effect on Glucose and Insulin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riduzione glicemia da 170 (±14mg/dl) a 103(±9mg/dl) in paziente non sovrappeso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiazolidindioni: riducono l’HbA1c di 0,5-1%

Fa parte di questa classe di farmaci il pioglitazione.

NB: il rosiglitazone è stato ritirato dal mercato europeo nel 2010 a causa di un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari nei pazienti trattati con questo principio attivo

 

Farmacodinamica dei Tiazolidindioni

  • attivazione a livello cellulare del recettore PPARy (peroxisome proliferator activated receptor, isoforma y) implicato nella trascrizione di geni coinvolti nel metabolismo glucidico e lipidico. In particolare tale recettore, sembra essere coinvolto nei meccanismi di differenziazione degli adipociti, dell’adipogenesi e dei monociti circolanti coinvolti nei meccanismi di formazione della placca aterosclerotica (foam-cells)
  • aumentano la captazione di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo
  • inibiscono la gluconeogenesi epatica
  • potenziano l’effetto anti-lipolitico dell’insulina
  • riducono la produzione delle citochine infiammatorie coinvolte nei meccanismi di insulino resistenza (es. TNF-alfa)
  • Riducono l’HbA1c di 0,5-1%

 

Farmacocinetica dei Tiazolidindioni

  • biodisponibilità dopo somministrazione orale pari al 99%
  • è trasportato nel sangue dalle proteine plasmatiche
  • metabolizzato nel fegato
  • escreto per il 63% dal rene, 23% dalle feci
  • emivita di 3-4 ore

 

Molecola: pioglitazone

Indicazioni: nella terapia del DM2 in monoterapia o in associazione con metformina, sulfaniluree, insulina

Via di somministrazione: orale

Posologia: 15-30 mg (fino ad un massimo di 45mg) 1cp al die

Effetti indesiderati/avversi:

  • aumento ponderale da ritenzione idrica (edema) e da lieve aumento del grasso sottocutaneo (promuove l’adipogenesi)
  • anemia (probabilemente a causa della trasformazione grassa del midollo osseo)
  • riducono  le concentrazioni dei contraccettivi otali per induzione del citocromo p450

Controindicazioni: epatopatie, insufficienza cardiaca

 

Nota: questi farmaci stanno cadendo in disuso perché hanno dato grossi problemi di complicanze cardiovascolari a causa della ritenzione idrica e di sodio, rischio non da trascurare nei pazienti con scompenso cardiaco. Il pioglitazione sembra essere associato ad aumento di incidenza dei K vescicali.

 

Insulino secretori

Fanno parte di questa famiglia di farmaci le sulfaniluree e i glinidi.

 

Caratteristiche:

Riducono la glicoemoglobina di circa l’ 1% nei soggetti che mantengono un certo grado di secrezione insulinica.

Nel soggetto obeso o in sovrappeso, si preferisce considerarli di seconda scelta dopo i sensibilizzanti l’azione insulinica.

 

 

SULFANILUREE

Fanno parte di questa categoria di farmaci la glimepiride, la glibenclamide, glipizide, la gliclazide (sulfaniluree di seconda generazione)

 

Farmacodinamica delle sulfaniluree

  • potenti farmaci ipoglicemizzanti (CAUSANO IPOGLICEMIA) soprattutto in concomitanza di esercizio fisico e dieta ipocalorica
  • queste molecole attraversano la membrana plasmatica delle beta-cellulee e, interagendo con il recettore SUR1 (proteina canale del K ATP-dipendente della beta-cellula pancreatica), ne bloccano l’attivita facilitando l’ingresso di Calcio ionizzato all’ineterno della cellula. Questo determina depolarizzazione della membrana con conseguente liberazione delle vescicole contenenti l’insulina
  • Vengono somministrate in conomitanza dei pasti in modo da mimare il pulse-fisiologico di insulina post-prandiale

 

Farmacocinetica delle sulfaniluree

  • assunte 30 minuti prima dei pasti, vengono completamente riassorbiti a livello gastro-enterico
  • vengono trasportate dalle proteine plasmatiche. Alti livelli di albumina glicata riducono l’affinità delle sulfaniluree per queste proteine con conseguente aumento delle SU libere in circolo

 

Molecola: Glimepiride

Indicazioni: nella terapia del DM2 in monoterapia o in associazione con metformina, tiazolidindioni o insulina

Via di somministrazione: orale

Posologia: è un farmaco ad azione prolungata, quindi è sufficiente una sola somministrazione di 1mg al dì (al mattino) fino ad un massimo di 5mg/die

Effetti avversi/indesiderati: ipersensibilità alla molecola,  allergie, eritema cutaneo, ipoglicemia, disturbi visivi transitori

Controindicazioni:

  • insufficienza renale
  • insufficienza epatica
  • ipersensibilità alla molecola o alle sulfaniluree in genere
  • chetoacidosi

 

 

Glinidi

Questa classe di farmaci, derivati dell’acido benzoico, possiede delle propietà in comune con le sulfaniluree.

Fa parte di questa classe di farmaci la repaglinide.

 

Farmacodinamica dei glinidi

  • l’effetto secretagogo avviene mediante la chiusura della proteina canale del K ATP-dipendente grazie al legame della molecola sul sito di legame delle SU e su un sito proprio
  • riduzione dell’HbA1c di 0,5-1%

 

Farmacocinetica delle glinidi

  • assorbita rapidamente dal tratto gastrointestinale
  • viene trasportata mediante il legame con le proteine plasmatiche
  • t 1/2 di 1,0-1,5 ore
  • viene metabolizzata dal citocromo p450

 

Molecola: Repaglinide

Indicazioni: controllo della glicemia post-prandiale grazie all’azione rapida nei pazienti affetti da DM2. In monoterapia o in associazione con metformina

Via di somministrazione: orale

Posologia: grazie all’azione rapida vengono somministrati prima di ogni pasto. La dose singola va da 0,5-1 mg fino ad un massimo di 4mg prima di ogni pasto. Non superare la dose giornaliera complessiva di 16mg.

Effetti avversi/indesiderati: ipoglicemia, disturbi addominali, nasea, vomito, diarrea, stitichezza, reazioni allergiche

Controindicazioni:

  • ipersensibilità accertata alla molecola
  • chetoacidosi
  • gravidanza e allattamento
  • insufficienza epatica
  • assunzione concomitante di gemfibrozil

 

 

Incretino-mimetici

 

INCRETINE

Le incretine sono ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti.

Svolgono un ruolo importante nella regolazione dell’omeostasi glicemica .

Sono rappresentati principalmente da due ormoni:

 

  • Gastric inhibitory polypeptide (GIP) sintetizzato dalle cellule K del duodeno
  • Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) sintetizzato dalle cellule L dell’ileo e del colon

 

Le incretine:

-svolgono un ruolo importante nell’elaborazione dei nutrienti che entrano nell’intestino; entrambi sono prodotti in risposta all’ingestione degli alimenti

-una delle principali azioni è l’aumento della produzione di insulina postprandiale

-pertanto svolgono un importante funzione nel regolare la glicemia plasmatica, soprattutto quella post-prandiale

-rallentano lo svotamento gastrico con conseguente riduzione del picco glicemico post-prandiale

 

GIP

E’ secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell’intestino.

I pazienti con diabete tipo 2, sono resistenti alla sua azione pertanto.

Al contrario del GLP-1 non esistono terapie con analoghi del GIP.

 

 

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

E’ un peptide che viene secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle cellule L dell’ileo e del colon.

Recettori per il GLP-1 sono presenti nelle isole pancreatiche, nel tessuto nervoso o in altre sedi.

Il GLP-1 è metabolizzato ed inattivato dall’enzima dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV).

 

Azioni del GLP-1

  • stimola la secrezione insulinica indotta da glucosio
  • riduce la secrezione di glucagone
  • riduce la produzione epatica di glucosio
  • riduce lo svuotamento gastrico
  • aumenta la massa complessiva di beta-cellule
  • promuove la crescita delle isole pancreatiche
  • riduce l’appetito legandosi ai recettori presenti a livello del centro della fame a livello ipotalamico

 

Lo svantaggio è che si tratta di un farmaco somministrato per via iniettiva, ma è vantaggioso per l’azione fisiologica di stimolo sulla liberazione di insulina, sulla riduzione dell’appetito e sulla riduzione del peso corporeo.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fanno parte degli incretino-mimetici l’exenatide e la liraglutide (analoghi del GLP-1).

 

Molecola: Exenatide

Indicazioni: trattamento dei pazienti con diabete mellito tipo 2 in monoterapia, in doppia o tripla associazione con ipoglicemizzanti orali (metformina, sulfaniluree o tiazolidindioni)

Via di somministrazione: iniettiva sottocutanea, a livello della coscia, dell’addome o del deltoide

Posologia: 5 mcg 2 volte al giorno fino fino ad un massimo di 10 mcg due volte al giorno, 1 ora prima dei pasti intervallati di almeno 6 ore

Controindicazioni: reazioni di ipersensibilità al farmaco

Effetti avversi/indesiderati: nausea, vomito e rari epidosi di ipoglicemia quando associati alle sulfaniluree

 

 

Farmacodinamica dell’exenatide

  • sono agonisiti del recettore del glucagon-like peptide, recettore espresso sulle cellule beta-pancreatiche e a livello del sistema nervoso centrale dove regola l’appetito
  • stimolano la secrezione insulinica da parte della beta-cellula con meccanismo glucosio-dipendente
  • riducono la secrezione di glucagone (solitamente elevata nei pazienti con DM 2) contrastando quindi l’immissione in circolo di glucosio da parte del fegato
  • rallentano lo svuotamento gastrico
  • riducono l’appetito

 

Farmacocinetica dell’exenatide

  • dopo l’iniezione sottocutanea raggiunge il picco plasmatico dopo 2 ore
  • viene eliminato per filtrazione glomerulare

 

 

Inbitori  del dipeptidil peptidasi IV

 

Sono rappresentati dai seguenti farmaci:

  • Sitagliptin
  • Vildagliptin
  • Saxagliptin

 

La dipeptidil peptidasi IV è un enzima responsabile della degradazione e dell’inattivazione del GLP-1 e del GIP endogeno.

Gli inibitori della dipeptil peptidasi IV agiscono aumentando i livelli circolanti delle incretine (di circa 2-3 volte i livelli normali) e pertanto, ne aumentano gli effetti a livello metabolico.

Determinano la riduzione del 1% di HbA1c senza dare origine ad episodi ipoglicemici.

 

Un grosso vantaggio di questi farmaci è la somministrazione orale

 

Molecola: Sitagliptin

Indicazioni: trattamento dei pazienti con diabete mellito tipo 2 in mono doppia o tripla terapia con ipoglicemizzanti orali (metformina, sulfaniluree, tiazolidindioni) e insulinaVia di somministrazione: oralePosologia: 100mg in singola somministrazione giornaliera. Quando associato a insulina o sulfaniluree, si consiglia un dosaggio più basso per evitare ipoglicemia. Si consiglia un dosaggio di 50mg nei pazienti con insufficienza renaleEffetti avversi/indesiderati: ipoglicemia quando associato a s
Controindicazioni:
reazioni da ipersensibilità al farmacoulfaniluree o insulina, cefaleaFarmacodinamica del sitagliptin

  • inattiva la dipeptidil dipeptidasi IV

 

Farmacocinetica del sitagliptin

  • eliminazione per via renale
  • t/2 di 12-14 ore

 

 

 

 

Insulina

L’insulina è un ormone polipeptidico, prodotto dalle beta-cellule del pancreas, formato da 2 catene polipeptiche. Questa molecola viene sintetizzata come pre-proinsulina e successivamente proteolizzata a pre-insulina. Mediante una reazione di idrolisi la pre-insulina viene convertita a insulina e peptide C, che vengono successivamente secreti nel plasma.

 

Ogni anno, il 5% dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, trattati con ipoglicemizzanti orali, devono iniziare la terapia insulinica perché il controllo glicemico va progressivamente deteriorandosi.

La terapia insulinica prevede 2 fasi:

1)      Fase1, della terapia combinata (insulina + ipoglicemizzanti orali)

2)      Fase2, della terapia insulinica quadriniettiva (senza ipoglicemizzanti orali o con sola biguanide, se presente sovrappeso od obesità)

La fase 1 solitamente può durare anni.

 

Nella fase 1 il controllo glicemico del diabetico trattato con dosi piene di ipoglicemizzanti orali è peggiore nelle prime ore del mattino (effetto alba da secrezione notturna di GH).

L’aggiunta di una dose di insulina ad azione intermedia (iniziando da 0,1 U/Kg) tra le 23 e le 24 permette di partire al mattino con glicemie accettabili (< 150 mg/dl).

La fase 1 dura finché si riesce a mantenere l’HbA1c < 7%.

Quando ciò non è più possibile si passa alla fase 2 che prevede solo la terapia insulinica.

 

 Nel paziente con diabete mellito di tipo 1 si instaura la terapia insulinica quadriniettiva fin da subito, con lo scopo di riprstinare la fisiologica secrezione d’insulina.

 

Terapia insulinica quando?

– anche all’esordio quando il paziente presenta un grave profilo glicemico e magari anche con chetosi, quindi si usa per evitare la glicotossicità (300-400 mg/dl di glicemia)

– in caso di fallimento secondario con ipoglicemizzanti orali;

– in corso di  grave insufficienza epatica, renale, cardiaca che impediscono utilizzo di ipoglicemizzanti orali (ad esempio la metformina)

– nella fase delle complicanze maggiori;

– in corso di grave scompenso metabolico (infezioni, trattamento con glucocorticoidi);

– prima e dopo intervento chirurgico per ottenere un profilo glicemico ottimale eventualmente non raggiunto.

– in pazienti in terapia intensiva o nelle urgenze cardiovascolari;

– nel diabete mellito gestazionale se non controllato con sola dieta

 

 

Farmacodinamica dell’insulina

  • è un ormone ad attività anabolica; ha effetti metabolici e di crescita cellulare
  • si lega a recettori specifici presenti su tutte le cellule chiamati Insulin Receptor ad attività tirosin chinasica
  • prodotta come preproinsulina clivata in proinsulina: essa si attiva in insulina col distaccamento del C peptide (utilizzato come marker indiretto della quantità di insulina endogena)
  • Aumenta l’espressione del GLUT-4 nei tessuti target (cuore, vasi sanguigni, tessuto muscolare, tessuto adiposo, fegato)
  • attiva enzimi coinvolti nelle vie anaboliche
  • inibisce enzimi coinvolti nelle vie cataboliche

Focus on: il GLUT-4

I glucose transporter (GLUT) sono una famiglia di trasportatori transmembrana che consentono la diffusione facilitata del glucosio.

Attualmente si conoscono 6 isoforme a diversa distribuzione nell’organismo. In particolare la isoforma 1 è responsabile del trasporto basale di glucosio insulina-indipendente mentre, la isoforma 2 è responsabile del trasporto di glucosio nelle cellule pancreatiche.

La GLUT-4 è l’isoforma più sensibile al trasporto di insulina. Si trova a livello del cuore, dei vasi sanguigni, del tessuto muscolare, del tessuto adiposo e del fegato.

Quando l’insulina lega il recettore di membrana, ad attività tirosin-chinasica, si da origine alla cascata fosforilativa che attiva le SRI-1 (insulin receptor substrate). Queste proteine intracellulari consentono:

  • la traslocazione dei GLUT-4 a livello della membrana plasmatica
  • l’induzione della proteina Ras che è responsabile dell’attivazione della sintesi proteica e del DNA, responsabili dell’effetto anabolico che l’insulina ha su molti tessuti (in particolare sul tessuto adiposo e muscolare)

 

Farmacocinetica dell’insulina

  • emivita plasmatica di 5-6 minuti (insulina endogena)
  • metabolizzazione epatica

 

 

In commercio esistono 4 tipi di insulina, suddivisi in base alla durata d’azione in:

  • insulina ultrarapida (insulina lispro): agisce dopo 15 minuti dalla somministrazione con una durata di 1-5 ore
  • insulina raegolare (insulina isofano a dna ricombinante): durata 6-7 ore
  • insulina ad azione intermedia (insulina zinco cristallina, insulina isofano NPH, insulina aspart protamina): durata da 16 a 20 ore
  • insulina ad azione lenta (insulina zinco sospensione ad azione protratta): durata da 18 a 24 ore
  • insulina ultralenta (insulina glargine, insulina levemir): durata da 24 a 36 ore

 

Indicazioni: nella terapia del diabete mellito di tipo 1 o nel diabete mellito di tipo 2 in monoterapia o in associazione ad ipoglicemizzanti orali

Via di somministrazione: iniettiva sottocutanea (variare spesso la sede dell’iniezione per evitare l’instaurarsi della lipodistrofia) a livello di addome, coscie, parte alta delle braccia e glutei

Posologia: è personalizzata per ciascun paziente; la dose va da un minimo di 0,2 U/Kg fino a 0,8 U/Kg al giorno fino ad ottenere un livello di glicemia a digiuno e post-prandiale all’interno del range di normalità e una HbA1C <7%.

Modalità di somministrazione:

  • monosomministrazione di insulina ad azione lenta in associazione a ipoglicemizzanti orali (metformina, sulaniluree)
  • quadriniettiva (3 somministrazioni di insulina rapida o ultrarapida prima dei tre pasti principali + 1 somministrazione serale di insulina lenta o ultralenta)

Effetti avversi/indesiderati: reazioni da ipersensibilità, ipoglicemia (che può condurre fino alla morte del paziente), lipodistrofia nel sito di iniezione

Fonti e approfondimenti

Baptist Gallwitz. “The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes”. Nephrol (2010) 25:1207–1217.

Francis S. Willard, Kyle W. Sloop. “Physiology and Emerging Biochemistry of the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor”. Exp Diabetes Res. 2012; 2012: 470851.

Katzung, Masters e Trevor’s “Farmacologia generale e clinica”. Piccin