Malattia di Fabry -Definizione

Malattia X-linked recessiva caratterizzata da alterazioni geniche a carico dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq22) con conseguente accumulo di glicosfingolipidi.

Descritta per la prima volta nel 1989 da Anderson e Fabry.

La malattia si manifesta nei maschi, ma spesso anche nelle donne eterozigoti.

 

Malattia di Fabry-Epidemiologia

  • 1 caso su 40.000 maschi
  • morte a 45 anni per gli uomini, 55 per le donne (in assenza di terapia sostitutiva) per complicanze renali e cardiache

 Malattia di Fabry-Fisiopatologia

Essendo l’enzima localizzato sul cromosoma X  la malattia si manifesta, nella maggioranza dei casi, nel sesso maschile. In rari casi coinvolge in diversa misura e con caratteristiche diverse, il sesso femminile (in eterozigosi).

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Il deficit enzimatico conduce al progressivo accumulo di glicosfingolipidi in particolare del globotriaosil-ceramide(Gb3) all’interno delle cellule di vari tessuti (cellule miocardiche, endoteliociti, cellule neuronali).

 Alterazioni a carico del sistema nervoso

sistema nervoso centrale: encefalopatia di Fabry

coinvolgimento di meningi, cellule neuronali, vasi sanguigni e alterazione della barriera emato-encefalica (BEE) con aumento delle proteine liquorali.

Possono essere presenti ectasie del circolo del Willis, trombi, infarti lacunari soprattutto a carico della sostanza bianca, dei nuclei della base e del tronco encefalico.

sistema nervoso periferico: alterazione dei vasa nervorum, distruzione delle fibre nervose prevalentemente amieliniche e ipomieliniche (“piccole fibre”), apoptosi delle cellule neuronali dei gangli-> neuropatia dolorosa

 Alterazioni a carico di cuore e vasi

  • Ispessimento delle pareti cardiache (in particolare del ventricolo sinistro e del setto interventricolare): il GB3 attiva i geni dell’ipertrofia + accumulo di glicosfingolipidi all’interno di vacuoli-> ipertrofia cardiaca
  • Anomalie della conduzione cardiaca-> aritmie
  • ispessimento ed alterazioni dell’endocardio-> valvulopatie (soprattutto mitraliche ed aortiche)
  • malattia coronarica, coinvolgimento dei vasi intramiocardici, aumento del consumo di O2-> ischemia miocardica

 Alterazioni renali

  • Infarcimento dei podociti da parte dei glicosfingolipidi-> alterazione della permeabilità glomerulare-> Ipertensione arteriosa, micro proteinuria, proteinuria, sindrome nefrosica, insufficienza renale

Malattia di Fabry-Clinica

sistema nervoso

  • crisi di Fabry-> dolore acuto, urente a partenza dalle estremità con irradiazione in senso prossimale. Possono durare anche giorni.
  • Acroparestesie-> le variazioni di temperatura (caldo, frerddo) possono esacerbarle.
  • Intolleranza al caldo e al freddo
  • Astenia
  • Intolleranza all’esercizio fisico
  • Acufeni, ipoacusia
  • Disartria
  • Atassia

vascolarizzazione del sistema nervoso

  • Ictus precoce, attacchi ischemici transitori (TIA)
  • Emiparesi
  • Vertigini

Apparato digerente

  • Dolore post-prandiale
  • nausea e diarrea
  • crampi addominali

cute e annessi

  •  Angiocheratomi: lesioni benigne dei vasi sub epidermici re
    sponsabili della colorazione rosso violacea acarico della cute. Tendono a schiari
    re con la pressione, Sono localizzate a livello della zona periombelicale, natiche, scroto ginocchia.
  • ipo/anidrosi -> dovuta a disfunzione del sistema nervoso autonomo e dall’accumulo all’interno delle ghiandole sudoripare del metabolita

Manifestazioni Oculari

  • Cornea verticillata (NB: presente anche nei pazienti che fanno uso di amiodarone, indometacina, clorochina. Non compromette la visione.)

 

  • Lesioni dei vasi congiuntivali e retinici
  • opacità lenticolari

Cuore e vasi

  • Ipertrofia ventricolare sinistra
  • Aritmie
  • Coronaropatie e Infarto miocardico
  • Angina Pectoris
  • Valvulopatie (soprattutto insufficienza mitralica)
  • Dispnea

Manifestazioni Renali

  • Insufficienza renale con aumento dei valori di creatininemia
  • Proteinuria
  • Alterazioni del riassorbimento, della secrezione e dell’escrezione tubulare
  • Iperazotemia
  • Urine isostenuriche

 

Sindrome di Fabry-Diagnosi

– Anamnesi ed esame obiettivo: ricerca di segni e sintomi clinici (vedi clinica).

– Dimostrazione dell’assenza o carenza dell’enzima alfa-galattosidasi A

– Analisi del DNA con conferma della mutazione genetica responsabile della malattia (soprattutto nei pazienti di sesso femminile dove i livelli dell’enzima possono essere normali o lievemente diminuiti)

– RM del SNC: documenta l’encefalopatia di Fabry

  • Segno del pulvinar-> iperintensità del pulvinar con sequenze T1
  • Infarti lacunari

– Angio-RM-> per lo studio dei vasi intracranici

  • Anomalie e tortuosità

– Esame del liquor con calcolo dell’indice di Link per escludere la Sclerosi Multipla

– Elettroneuromiografia e biopsia cutanea-> per lo studio della polineuropatia e la malattia delle piccole fibre a livello intraepidermico

– Ecocolordoppler dei vasi epiaortici

  • Ispessimento dell’intima e della media
  • Lesioni aterosclerotiche precoci soprattutto a livello del circolo vertebrale

– ECG

  • Aritmie
  • bradicardie

– ecocardiografia

  • ispessimento parietale con aspetto “a binario” dell’endocardio ventricolare
  • disfunzione diastolica
  • ipertrofia ventricolare sinistra
  • alterazioni valvolari

 

– cardio-RM

  • studio morfologico
  • disfunzione microvascolare

– Esame del fondo dell’occhio mediante fluoroangiografia

  • Anomalie e tortuosità dei vasi retinici

– Esame con lampada a fessura

  • Cornea verticillata

 

Sindrome di Fabry-Diagnosi Differenziale

  • Sclerosi multipla
  • Artrite reumatoide
  • Sindrome di Raynaud
  • Tutte le cause di Ictus giovanile
  • Cardiomiopatie ipertrofiche
  • Altre malattie metaboliche da accumulo lisosomiale (es: malattia di Gaucher)
  • Patologie emorragiche (carenza dei fattori della coagulazione, piastrinopenia)

 

 Sindrome di Fabry-Terapia

Sostitutiva con agalsidasi (alfa e beta).

Nota: è importante riconoscere la malattia tempestivamente al fine di intraprendere la terapia sostitutiva prima che i danni siano irreversibili.

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Laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l'Università degli studi "G. D'Annunzio" di Chieti-Pescara discutendo la tesi sperimentale in cardiologia: "Il significato prognostico delle modificazioni pressorie nei pazienti sottoposti a test ergometrico", relatore Prof. Raffaele De Caterina, corelatore dott. Alfonso Tatasciore. E' il fondatore di MedMedicine.