Definizione

Il neuroblastoma (o NBL) è un tumore neuroendocrino di tipo maligno embrionario proprio  del bambino, che deriva da cellule della cresta neurale.

 

Epidemiologia

È il più diffuso (8%) dopo quelli che interessano il SNC, con un’incidenza pari 10 casi/1.000.000/anno. Il neuroblastoma è responsabile del 15% dei decessi attribuiti a neoplasie dell’infanzia e nel 50% dei casi al momento della diagnosi è già metastatico e refrattario alla chemioterapia.

È più frequente del tumore di Wilms.

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L’età media della diagosi è di 22 mesi.

Per quanto riguarda la sede più diffusa di manifestazione essa cambia a seconda dell’età del soggetto: mentre per i bambini di età inferiore ad un anno ad esempio è molto diffuso nel torace (33%), negli infanti più grandi la sede di maggiore diffusione è l’addome (55-75%).

Potenzialmente si manifesta a tutte le età, ma la grande maggioranza dei casi, il 10% dei casi supera l’età supera di 5 anni mentre solo l’1,5% dei pazienti supera i 14 anni al momento della diagnosi.

Una più precoce diagnosi della patologia si associa ad una migliore prognosi, per via di un più tempestivo intervento terapeutico.

 

Fattori di rischio:

Prenatali:

–          l’età della madre (se inferiore ai 20 anni)

–           l’ipertensione sempre del genitore, o l’assunzione, in gravidanza di barbiturici e idralzina.

–          Anche la sindrome alcolica costituisce un pericoloso precedente per lo sviluppo della massa tumorale

–          Gli eventi morbosi della malattia di Hirschsprung e la neurofibromatosi di tipo I talvolta sono associate al neuroblastoma.

Alterazioni cromosomiche: Il neuroblastoma è associato ad una storia familiare solo nell’1% dei casi.

–          La perdita di eterozigos per delezione nei loci 1p36.3  e 11q23, che si riscontra rispettivamente nel 23% e nel 17% dei tumori primari nei pazienti affetti da questa neoplasia con più di 1 anno di età è associata con stadio avanzato e prognosi infausta rispetto a pazienti che non presentano LOH.

–          Suscettibilità al neuroblastoma è riscontrabile in quei pazienti che presentano omozigosi in almeno uno di tre particolari polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) presso il locus 6p22 sul braccio corto del cromosoma 6. Tale locus contiene i geni FLJ22536 e FLJ44180, il primo codifica per un RNA non codificante e la sequenza contiene un dominio EGF-simile, ma non si conoscono le sue funzioni, circa il secondo non si conosce quasi nulla. Tali pazienti non solo hanno maggiore probabilità di sviluppare un neuroblastoma ma sono anche suscettibili all’amplificazione diMYCN, a metastasi e a recidive

–          La via di segnalazione di PI3K/Akt è fondamentale per la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, nonché per l’angiogenesi e il metabolismo del glucosio. Nel neuroblastoma, l’attivazione della via di PI3K/Akt è correlata con fattori prognostici negativi quali amplificazione di MYCN, aberrazioni sul cromosoma 1, stadio avanzato, istologia sfavorevole e la fosforilazione di Akt con una sopravvivenza a 5 anni inferiore.

La prostaglandina E2(PGE2) è un importante fattore di sopravvivenza autocrino e paracrino per le cellule di neuroblastoma in quanto è un’attivatrice della via PI3K/Akt.

–          mTOR è un enzima coinvolto nella proliferazione cellulare, nell’autofagia nell’angiogenesi e nell’adipogenesi. mTORC1 è il bersaglio di un farmaco, la rapamicina, che nel neuroblastoma sembra avere effetti opposti rispetto ad altre neoplasie poiché attiva parzialmente mTORC1 invece di inibirlo. Intersectina 1

–          L’intersectina 1 (ITSN1) è una proteina adattatrice che regola diverse vie di segnalazione cellulare, tra cui la più importante è PI3K/Akt nonché l’endocitosi. ITSN1, oltre ad avere un certo potere trasformante in vitro è sovraespressa nelle cellule di neuroblastoma ed è importante nel processo di tumorigenesi infatti la sua inibizione diminuisce significativamente le possibilità di sopravvivenza di cellule tumorali indipendenti dal contatto e quindi potenzialmente metastatiche, a prescindere dallo stato dell’oncogene n-MYC, il più importante nello sviluppo del neuroblastoma. Data la sua importanza nelle vie di segnalazione cellulare, ITSN1 potrebbe essere un valido target terapeutico.

–          L’espressione della metallofosfodiesterasi Mpped2 inibisce la proliferazione cellulare di cellule di neuroblastoma della linea SH-SY5Y. Si è osservato che una maggior frazione di queste cellule resta in fase G0 o G1 e nel contempo vi è una maggiore attivazione della caspasi 3, proteina fondamentale sia per la via estrinseca che per la via intrinseca dell’apoptosi.

–          RACK1 (Receptor for Activated C-Kinase 1) è coinvolto nella crescita e nella migrazione delle cellule di neuroblastoma oltre a quella di molti altri tipi di cellule. Un’elevata espressione di RACK1 favorisce una maggiore proliferazione e migrazione di cellule di neuroblastoma della linea SK-N-BE.

–          L’anidrasi carbonica IX è un enzima indotto dall’ipossia. La sua sovraespressione è correlata con una prognosi sfavorevole in un’ampia varietà di neoplasie. Nel neuroblastoma la sua sovraespressione è più comune nel caso di tumori con MYCN amplificato o con delezione di 1p, il che lo rende un biomarker di prognosi sfavorevole anche in questa neoplasia.

–          Frizzled-6 (Fzd6) è un recettore di Wnt la cui espressione nelle cellule di neuroblastoma è predittiva di prognosi infausta e aggressività del tumore, inoltre funge da marcatore per cellule tumorali esprimenti HIF-1α o HIF-2α (quest’ultimo è marcatore delle tumour initiating cells o TICs del neuroblastoma) nelle aree ipossiche della neoplasia.

–          La sovraespressione di sialidasi NEU4L è coinvolta nel comportamento proliferativo e differenziativo delle cellule di neuroblastoma. NEU4L infatti agisce su una delle vie di segnalazione cellulare più importanti coinvolte nella tumorigenesi, quella di Wnt/betha-catenina.

Geni sovra espressi:

I geni sovraespressi dalle cellule metastatiche di neuroblastoma sono invece simili a quelli che esprimono molte linee cellulari del midollo osseo Figurano: CAMP (catelicidina), MPO (mieloperossidasi), MNDA (antigene di differenziamento mieloide) e in un certa percentuale CD37 (una tetraspanina), CD117 (c-kit) e CD177 (proteina di superficie legata al glicofosfatidil-inositolo), espressi dalla linea mielomonocitica, la catena μ, CD19 e BLK espressi dai linfociti Be PPBP (la chemio china CXCL7) espressa da cellule mesenchimali ed amatopoietiche.

La calprotectina si trova normalmente nel citoplasma ma quando i livelli intracellulari di Ca2+ si innalzano viene trasferita prima sul citoscheletro e poi nella membrana plasmatica, se però è priva del dominio transmembrana viene rilasciata dalla cellula durante l’infiammazione. Sembra che sia in grado di indurre apoptosi in diversi tipi di cellule sequestrando lozinco, inoltre è un ligando di TLR4, un recettore toll-like espresso sulla superficie cellulare che si attiva in caso di segnali di pericolo interni alla cellula e quindi di stimolare l’immunità innata.

Anatomia patologica:

–          macroscopicamente: si tratta di un tumore molto vascolarizzato, color porpora, a struttura solida; la capsula non è presente (differentemente a quanto accade per il tumore di Wilms) e se viene lesa e aperta può dare vita ad emorragie anche durante l’operazione chirurgica stessa (rendendo l’intervento difficoltoso); molto diffusa è la necrosi.

–          microscopicamente:il neuroblasto, elemento fondamentale del tumore, è una cellula piccola e a disposizione caratteristica, ‘a rosetta’

 

L’evoluzione del tumore è poco prevedibile (Es: da .neuroblastoma->a  ganglioneuroblastoma-> evolve in: ganglio neuroma)

 

Biochimica: il tumore secerne l’acido vanilmandelico (VMA)  non prodotti invece tale metabolita il Tumore di Wilms

 

Biologia molecolare: fattore prognostico importante è l amplificazione dell’oncogene  n-myc , segno molto sfavorevole e di forma aggressiva

Oppure si può avere una delezione del braccio corto del cromosoma 1 (1p)

Localizzazione:

  • Neuroblastoma a insorgenza addominale, retroperitoneale (75% deicasi, di cui: 50% presso i surreni e 25% presso i paragangli)
  • Neuroblastoma a insorgenza toracica, spesso insorge in maniera asintomatica (20%)
  • Neuroblastoma a insorgenza pelvica (5%)
  • Neuroblastoma cervico-facciale, tale forma comporta sovente la formazione la sindrome di Bernard-Horner, una forma più comune negli adulti.

 

Segni e sintomi:

NEUROBLASTOMA ADDOMINALE (65%) surrene e paragangli NEUROBLASTOMA MEDIASTINICO (posteriore soprattutto)
  • grande massa addominale di consistenza duro-lignea, superficie irregolare e margini non ben definibili; il pz. è più sofferente del bambino con tumore di Wilms
  • febbre, calo ponderale
  • talvolta ascite e segni di compressione della vena cava inferiore con edemi agli arti inferiori

 

  • Asintomatico:  la scoperta è accidentale in corso di esami radiologici per altra motivazione
  • Sintomatico:  presenza di effetto massa (tosse, dispnea, dolore toracico, disfagia, sindrome di Bernard Horner); sindrome della vena cava superiore; compressione del midollo spinale; possibile versamento pleurico o pericardico.

 

Raramente la localizzazione è pelvica (segni di compressione locale, ritezione ed edema agli arti inferiori).

Possono essere presenti anche: dolori osteo-articolari.

 

ASSOCIAIZONE A SINDROMI:

  • mioclono/ opsoclono con polimioclonia, atassia cerebellare, disturbi dell’andatura ; tipici per i neuroblastomi toracici
  • diarrea profusa associata alla produzione del peptide vaso-attivo intestinale VIP

 

Metastasi:

Può metastatizzare precocemente per via ematica e linfatica, in particolare a fegato, polmoni,  midollo osseo e scheletro.

Il 50% dei neuroblastomi si presentano già metastatici alla diagnosi: il tumore metastatizza infatti precocemente.

Proptosi orbitale con ecchimosi palpebrale, configurano lo spaventoso ‘black eye’  insieme all’esoftalmo ed ai con dolori ossei, e sono tipici della meta statizzazione della patologia.

 

 

Fattori prognostici:

  • l’età è il fattore prognostico più importante; in particolare  l’età del malato <1 aa. è un fattore favorevole.

 

  • Staging:

sopravvivenza a 4 aa: 100% (I) , 80% (IV s ), 15% (IV con metastasi a distanza)

lo stadio IV s comprende un tumore di stadio I o II, non troppo diffuso, ma con metastasi a: fegato, cute e midollo osseo, ma senza interessamento della corticale ossea; tipico nei bambini <1 aa.; la prognosi in questo caso è più favorevole.

 

Nel complesso sopravvivenza (50%) più bassa che nel Wilms

 

  • istologia e amplificazione n-myc e delezione1p (segni, questi, sfavorevoli)
  • sede

 

Video illustro-educativo in merito al neuroblastoma: parla il neurochirurgo Armando Cama, dell’Ospedale pediatrico Gaslini di Genova, chiarendo il ruolo della RM e della neuronavigazione nella più precoce delle diagnosi

[youtube https://www.youtube.com/watch?v=ngftadESJ14]

Diagnosi

–          Ecografia addominale, è l’esame di prima istanza perché consente di individuare la grande massa addominale senza uso di radiazioni

–          Esami di laboratorio: dosaggio del VMA, ma anche ricerca delle enolasi neuronospecifiche (aumentate soprattutto in presenza di metastasi);  si trovano aumentati anche: LDH, transaminasi e ferritina , soprattutto se il tumore è già diffuso

–          Tomografia computerizzata, l’esame che più degli altri riesce a fornire indicazioni utili ad una diagnosi per via della presenza di calcificazioni nell’85% dei casi di neuroblastoma

–          RM, di ultimo utilizzo per comprendere se siano presenti invasioni del midollo osseo, è considerata attualmente superiore alla Tomografia Computerizzata (Compendio di Radiologia Passariello-Simonetti 2006)in quanto non usa radiazioni ionizzanti, cui i bambini sono molto sensibili.

Per quanto riguarda lo sviluppo metastatico del neuroblastoma si usano praticare: biopsia ossea, radiografia (del torace) e scintigrafia ossea (con MIBGI131), quest’ultima effettuata a scopo comparativo sia prima che dopo l’intervento.

Stadiazione:

Lo sviluppo del neuroblastoma può essere definito nei seguenti stadi:

  • Stadio 1, confinato nella sola zona originaria, la prima fase
  • Stadio 2a
  • Stadio 2b
  • Stadio 3, l’asportazione completa non è più possibile
  • Stadio 4, con metastasi disseminate in numerosi altri organi
  • Stadio 4S, forma caratteristica per i bambini con meno di un anno di vita.

 

Trattamento

La terapia del neuroblastoma si basa sulla categoria di rischio del paziente.

  • I pazienti con tipologia a basso rischio possono essere curati con interventi chirurgici oppure, in rari casi, il tumore può regredire spontaneamente.

La chirurgia va praticata allorquando vi sia la sicurezza di asportare la massa senza una eccessiva invasività ed in presenza di una comorbidità minima.

Nel caso in cui non sia possibile una operazione chirurgica si pratica ugualmente una biopsia ai fini di stadiare il tumore ed adottare la strategia chemioterapica più adeguata.

A tale scopo, esistono 2 tipi di biopsia: incisionale/ mini-invasiva (toraco-o  laparoscopica)/ o ancora per puntura percutanea con guida ecografica.

  • I pazienti con tipologia a rischio intermedio vengono sottoposti a cicli di chemioterapia ed eventualmente possono essere operati.
  • I pazienti con tipologia ad alto rischio vengono sottoposti a chemioterapia, radioterapia (in particolare può essere operata una total body irradiation), trapianto di midollo osseo o di cellule staminali ematopoietiche. Dal 2010 nei pazienti con neuroblastoma allo stadio 4 responsivi alla chemioterapia e che hanno ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali non oltre 100 giorni prima è stata utilizzata una combinazione di anticorpi anti-GD2 (ch14.18), IL-2 e GM-CSF in aggiunta all’isotretinoina. Questa immunoterapia ha aumentato a 2 anni dalla randomizzazione l’EFS (Event-Free Survival) del 20% e la sopravvivenza totale (OS, Overall Survival) dell’11% rispetto alla chemioterapia standard. Tuttavia, rispetto ad essa, anche la tossicità si è dimostrata decisamente maggiore, con significativo aumento dei pazienti con neuropatia, ipotensione, ipossia, febbre, sindrome da perdita capillare, reazioni da ipersensibilità, orticaria, infezioni, diarrea, iponatremia, ipokaliemia o valori alterati di AST e ALT.

Chemioterapia e Immunoterapia

La chemioterapia standard per la cura del neuroblastoma si basa su combinazioni di:

–           composti a base di platino (cisplatino e carboplatino),

–          agenti alchilanti (ciclofosfamide, ifosfamide, ifosfamide, melphalan),

–          inibitori della topo isomerasi I (irinotecan,topotecan) inibitori della topisomerasi II(etoposide), antracicline (doxorubicina), alcaloidi della pervinca (vincristina) o isotretinoina.

Negli ultimi anni sono state ridotte le dosi dei chemioterapici ai pazienti a rischio intermedio ottenendo risultati comparabili a quelli che si avevano con la precedente chemioterapia a dosi più elevate.

Chemioterapia ed Immunoterapia (sperimentali)

Sono in studio i seguenti approcci chemioterapeutici o immunoterapeutici per il neuroblastoma.

  • L’utilizzo di 5-aza-2-deossicitidina (decitabina) induce in linee cellulari di neuroblastoma una variabile demetilazione del DNA, rendendo più sensibile la neoplasia alla chemioterapia standard, con conseguente aumento dell’apoptosi delle cellule neoplastiche
  • Il sorafenib, un inibitore multichinasico (VEGFR, PDGFR, Raf), ha dimostrato di poter down-regolare la NADH deidrogenasi e far perdere il potenziale transmembrana mitocondriale a cellule di neuroblastoma oltre a modificare l’espressione di 193 proteine diverse.
  • Sono stati sviluppati anticorpi anti-ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) da utilizzare come agenti terapeutici in combinazione con un inibitore di Met/ALK come crizotinib.
  • L’acido betulinico, estratto dalla corteccia della betulla e da molti altri vegetali, in vitro è citotossico per cellule di neuroblastoma, melanoma, medulloblastoma e sarcoma di Ewing.
  • L’honokiol, un polifenolo presente nelle foglie, nella corteccia e nei coni di Magnolia grandiflora,  induce apoptosi nelle cellule di neuroblastoma (oltre che in molte altre neoplasie) mediante sovraespressione della proteina pro-apoptotica Bax e la sua traslocazione dal citoplasma ai mitocondri, inoltre, sebbene modifichi il potenziale di membrana mitocondriale, aumenta il rilascio dal mitocondrio di citocromo c, molecola fondamentale per l’attivazione della via intrinseca dell’apoptosi
  • Una dieta molto ricca in acidi grassi polinsaturi: gli omega-3 o gli omega-6 (ω6) inibisce significativamente la crescita tumorale del neuroblastoma. Gli effetti antiproliferativi sono ancora maggiori qualora questa sia abbinata ad un inibitore ad ampio spettro delle tirosine chinasi come il sunitinib. Questi acidi grassi polinsaturi, inoltre, sono un pessimo substrato per l’azione della fosfolipasi A2 ed in questo modo contribuiscono a ridurre la produzione di prostaglandine e a modulare la risposta infiammatoria diminuendo il numero di cellule infiammatorie.
  • La curcumina incapsulata in liposomi, è un soppressore dell’attivazione del fattore di trascrizione NF-κB e della proliferazione di linee cellulari di neuroblastoma in vitro. In vivo, sembra poter limitare significativamente la crescita tumorale promuovendo l’apoptosi.
  • L’α-tocoferolo succinato (α-TOS), un analogo della vitamina E, promuove la via intrinseca dell’apoptosi facendo aumentare i livelli intracellulari di Ca2+ ad un livello tale da rendere inutili i meccanismi tampone messi in atto dal mitocondrio.
  • La perifosina è un alchilfosfolipide ed è il migliore inibitore di Akt sinora caratterizzato. La perifosina si lega al dominio PH (Pleckstrine Homology domain) di Akt e inibisce la traslocazione di questa proteine alla membrana plasmatica, di fatto inattivandola

 

Link esterni utili:

Neuroblastoma pediatrico

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Silvio Maddalena nasce a Campobasso il primo di Giugno del 1987; si diploma presso l'Istituto Liceo Classico M. Pagano, con il massimo dei voti. Studia e si forma presso l'Ateneo G. D'Annunzio Chieti-Pescara, da cui si laurea con lode nell'Ottobre del 2012, presentando una tesi in Neurologia ('Anomalie elettroencefalografiche nel Mild Cognitive Impairment: valore predittivo per lo sviluppo della Demenza a Corpi di Lewy'), sotto l'ala del chiarissimo Professore Marco Onofrj.