Miastenia grave, definizione: malattia autoimmune della placca neuromuscolare, provocata da anticorpi anti-AChR (ovvero anti-recettore dell’acetilcolina), che si legano al di fuori del normale sito dedicato all’ACh;

si connota per debolezza muscolare fluttuante e facile affaticabilità.

 

Miastenia grave, eziopatologia:

sono state dimostrate: una lisi di AChR complemento mediata ed una riduzione degli AChR dovuta ad aumentato processo di degradazione.

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Intervengono anche: rimaneggiamenti della fessura sinaptica,che è allergata ed espone maggiormente l’acetilcolina all’AChE (l’esterasi dell’acetilcolina).

Molto raramente può essere anche congenita, ed è dovuta al passaggio transplacentare di anticorpi antiAChR di origine materna.

 

Nota storica: descritta già nel tardo 1600 quando il medico Thomas Willis identificò una donna che era in grado di parlare per un determinato tempo, ma che poi era costretta a diventare “muta come un pesce”,  una volta affaticatasi.

 

tipologie sierologiche di malattia:

MG sieropositiva:

–          sono presenti anticorpi anti recettore dell’ACh (AchR);

–          nel 2003 sono stati scoperti anche anticorpi anti-MuSK; si tratta di un recettore tirosinchinasico a funzione ignota, che pare  raggruppare  i recettori dell’acetilcolina al momento dello sviluppo della placca stessa;  è rappresentato anche nell’adulto ma non ben conosciuto, deve essere un regolatore nei confronti del recettore dell’ACh; se sono presenti questi anticorpi la compromissione bulbare è accentuata e la risposta agli anticolinesterasici mediocre, si tratta dunque di una forma più grave

l’esame di sieropositività (v. oltre) viene effettuato più volte per sincerarsene, nel caso di riscontro di anti-MuSK.

Gli anticorpi attivano una flogosi, con danno della membrana post-sinaptica e sovvertimento della sua struttura.

 

MG sieronegativa: priva dei detti anticorpi; i meccanismi patologici di questa forma sono ad oggi ancora ignoti.

 

Miastenia grave, epidemiologia: 4-6 persone/100.000 abitanti; Più colpite le femmine, rapporto F:M= 2:1;

due picchi nelle donne: fra 20 e 40 e dopo i 70 aa.

nei maschi prevale dopo i 70 aa.

 

Miastenia grave, clinica:

si tratta di una pura sindrome motoria periferica: no vi è ariflessia (sono preservati i riflessi osteotendinei), non vi è  dolore muscolare e non vi è atrofia muscolare; non vi sono disturbi sensitivi.

–          faticabilità muscolare (sproporzionata rispetto all’attività compiuta) con deficit di forza e debolezza; teoricamente il deficit si manifesterebbe solo dopo sforzo, ma in vero esistono aree in cui vi è una “fatica di fondo” ed il deficit è perciò permanente. Di solito è più evidente di sera, quando il soggetto è stanco.

Variabilità: faticabilità a breve o a lungo termine.

–          Associata a patologia del timo (timoma, v. oltre)

Interessamenti caratteristici:

  • Muscolatura scheletrica oculare estrinseca: l’interessamento oculare è precoce; si manifesta con: ptosi asimmetrica (sia normalmente che dopo manovra di stress, ovvero invitando il pz. a guardare in alto per 1 min.),  inefficace chiusura delle palpebre;

la motilità oculare intrinseca è invece conservata; in un 20% dei pz. la patologia resta confinata all’occhio: si parla di “miastenia oculare”.

  • Facciale: inefficace chiusura delle palpebre (il m. orbicolare è innervato dal n facciale); aspetto di paralisi o diplegia facciale, con defcit dei mm. masticatori (avvertito soprattutto durante il pasto) e dei faringo-laringei (che provoca disturbi della deglutizione e dell’articolazione del linguaggio)
  • Nuca: affaticabilità e possibile caduta in avanti della testa (sindrome della “testa cascante”: da interessamento dei mm. estensori del collo)
  • Arti, superiori ed inferiori: l’affaticamento coinvolge preferenzialmente la porzione prossimale, di solito dopo movimenti
  • Bulbare: si parla di “miastenia bulbare”; una forma più rara di malattia
  • dei mm. respiratori; tardivo.

Se il deficit si estende oltre i mm. oculari , si parla allora di: “miastenia generalizzata”.

 

Miastenia grave, evoluzione: di solito è irregolare (detta:“capricciosa”), anche se il potenziale evolutivo maligno è maggiore nei primi  5 aa., dopo questo periodo i disturbi tendono alla stabilizzazione;

in genere può aggravarsi per fenomeni precipitanti: assunzioni farmacologiche (chinina, amino glicosidi e carbamazepina), eccesso di lavoro muscolare, trauma o intervento chirurgico;

gli accidenti respiratori costituiscono il rischio più grave, e sono dovuti a: ingombro tracheo-bronchiale (disturbo della deglutizione e ipersecrezione) e ipoventilazione alveolare (paralisi dei mm. intercostali e del diaframma)

 

Approfondimento, il timoma nella miastenia grave. Nel 15%-20% dei casi la miastenia è associata ad un tumore timico, detto timoma: si tratta di una forma severa ed a comparsa tardiva.

Si pensa che il tumore causi una intolleranza del sistema immunitario verso il self,  impedendo la corretta maturazione dei linfociti T;

necessaria una TC del torace per la diagnosi;

il timoma va poi  asportato quando è invasivo o disseminato (anche se in genere non metastatizza, ed è benigno).

Dopo asportazione della massa , si effettua: radioterapia; dopo la terapia il quadro della miastenia resta però variabile, potendo: migliorare (più comunemente),  ma anche: non essere rispondente o addirittura peggiorare.

 

Classificazione di Osserman:

I grado: miastenia localizzata (oculare o bulbare)

II grado: miastenia generalizzata, lieve (IIa) o moderata (IIb)

III grado: mistenia generalizzata severa

Grado IV: crisi miasteniche con coinvolgimento respiratorio, e rischio per la vita.

 

Miastenia grave, diagnosi: è eminentemente clinica.

Test all’edrofonio (o alla neostigmina): iniezione lenta di edrofonio per ev; il test è positivo (è presente la malattia) , se il pz. mostra un franco miglioramento del blocco neuromuscolare; in presenza di ptosi anche del semplice ghiaccio posto sull’occhio che dà miglioramento può essere un buon test

Elettrofisiologia: stimolazione ripetitiva; si fornisce una scarica a 3 hz, di solito presso il n. ulnare, al gomito (per un numero di volte compreso fra 6 e 10) e si registra il potenziale d’azione (deltoide, bicipide o abduttore del V dito); si rileva che nel pz.: sia a riposo che dopo la terza, la quarta e la quinta scossa, i potenziali sono più bassi della norma;

successivamente anche prova da sforzo: si fa contrarre il muscolo al pz. e si ripete l’esame dopo 1 min. da quando egli ha compiuto lo sforzo (perché paradossalmente immediatamente dopo uno sforzo la conduzione verrebbe aumentata): si osservano nuovamente potenziali più bassi della norma;

Ricerca degli anticorpi: si riscontrano nel siero dell’80% dei pz. con miastenia grave: anticorpi anti AchR e/o anti MusK;  la ricerca è negativa nelle forme MG sieronegative

Studio del Jitter (elettromiografia della singola fibra): un ago viene infisso sottocute fornendo una minima attivazione muscolare , quindi si rileva l’attività della singola unità motoria; viene misurato: il tempo che va dall’attivazione della prima fibra all’ultima del muscolo esame (detto appunto tempo di jitter): esso risulta aumentato nella miastenia grave.

È un esame molto sensibile (> 98%) ma non è altrettanto specifico (d.d. necessaria con fenomeni infiammatori: miositi e polimiositi).

Miastenia grave, terapia: prima la si inizia e maggiore è la possibilità di un miglioramento

–          Trattamento del blocco neuromuscolare (sintomatico), con anticolinesterasici: piridostigmina e ambenomio

–          trattamento dell’aggressione autoimmune: plasmaferesi od IgG ev, utili soprattutto durante le crisi

–          Corticosteroidi ed immunosoppressori: impiegati quando vi è una significativa compromissione funzionale, non compensata dagli anticolinesterasici: prednisolone, azatioprina;  oppure ciclosporina e metotrexate nei casi resistenti.

Timectomia, chirurgica: può dare beneficio nell’ambito della patologia miastenica; però (v. sopra): non mancano comparse della miastenia dopo timectomia, o peggioramenti a seguito dell’exeresi chirurgica

 

Miastenia grave, approfondimento: sindromi miasteniche congenite, non autoimmuni:

si tratta di un eterogeneo gruppo di patologie,  rare, ad oggi riconducibile alle seguenti mutazioni genetiche:

–          gene della colina acetiltransferasi

–           gene dell’acetilcolinesterasi

–          geni codificanti per le sub unità del recettore dell’acetilcolina: sindrome da “canale lento” o “canale rapido” ; oppure diminuzione numerica dei recettori dell’acetilcolina

–          gene della rapsina, una proteina di ancoraggio degli AchR

Terapia specifica delle forme non autoimmuni: i trattamento con IgG ed immunosoppressivi e anche la timectomia sono inefficaci; gli anticolinesterasici migliorano il quadro sintomatologico, ma NON nelle sindrome da canale lento o nel deficit da acetilcolinesterasi (per le quali la cura è discussa e non ancora codificata).

 

Accenno alla sindrome miasteniforme di Lambert  Eaton: malattia autoimmunitaria , rara, caratterizzata da debolezza ed affaticabilità dei muscoli prossimali, in particolare del cingolo pelvico, delle estremità degli arti inferiori, del tronco e del cingolo scapolare, con profonda disfunzione autonomica. I muscoli bulbari ed extraoculari sono coinvolti in misura minore.

E’ frequentemente associata al carcinoma a piccole cellule del polmone,od a malattie autoimunitarie. La debolezza muscolare è causata da un’alterazione della trasmissione dell’impulso a livello della giunzione neuromuscolare. La disfunzione del canale presinaptico del calcio (canale P/Q) porta ad una riduzione della quantità di acetilcolina rilasciata in risposta allo stimolo del nervo.

Per approfondimenti sulla sindrome di Lambert Eaton:http://malattierare.regione.veneto.it/cerca_it/dettaglio.php?lang=ita&id=1740#sinonimi