Lista delle  sinucleinopatie: patologie in cui vi  è accumulo della alpha-sinucleina; essa  è anormalmente fosforilata in posizione 129.

–          Malattia di Parkinson idiopatica

–          Malattia a corpi di Lewy diffusi

–          Atrofia multi sistemica: è sia unasia una sinucleinopatia che una taupatia

–          Paralisi sopranucleare progressiva : anch’essa sia una sinucleinopatia che una taupatia

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–          Degenerazione cortico ganglionare basale: anch’essasia una sinucleinopatia che una taupatia.

 

Il morbo di Parkinson: la malattia idiopatica di Parkinson (IPD)

Definizione, Parkinson: malattia degenerativa a carico del sistema extrapiramidale, con rarefazione dei neuroni della sostanza nera nella sua pars compatta e perdita consequenziale dell’azione dopaminergica.

 

Epidemiologia, Parkinson: è la più rappresentata delle patologie parkinsoniane: rappresenta il 60-70% delle sindromi parkinsoniane in toto;

prevalenza: 150 casi/100.000, è la malattia del sistema nervoso centrale più diffusa dopo la malattia di Alzheimer.

 

Etiopatologia, Parkinson: la malattia è idiopatica, dunque resta ignota la causa prima scatente;

Tuttavia distinguiamo:

–          Una forma sporadica;

–          Una forma familiare sono stati identificati, ad oggi, geni codificanti per 14 parkine coinvolte nella patologia.

Lesioni:

–          È costante la presenza di lesioni della pars compatta  nella sostanza nera, contenente i neuroni dopaminergici che hanno proiezioni in direzione del corpo striato. Si associa una gliosi ( proliferazione di astrociti in aree danneggiate) di grado moderato.

Si pensa che la morte neuronale sia prevalentemente apoptotica (come avviene anche nella m. di Alzheimer).

La deplezione della dopamina deve essere almeno del 70%  (rispetto al totale) perché si abbiano segni clinici.

–          Corpi di Lewy: sono un importante marcatore della IPD;sono aggregati proteici anormali: inclusi neuronali, citoplasmatiche ed eosinofile di αsinucleina. Sono propri anche di forme familiari. Sono presenti soprattutto nel tronco encefalo, presso appunta la sostanza nera. Possono tuttavia mancare all’autopsia dei parkinsoniani deceduti.

I corpi di Lewy possono venire distinti in : classici e corticali; i primi hanno a differenza dei secondi un nucleo con un alone fibrillare a circondarli (aspetto ‘targettato’). I corpi di Lewy classici sono quelli prevalenti nel IPD.

Origine dei corpi di Lewy. La formazione di corpi di Lewy nella malattia di Parkinson richiede la “ubiquitinazione” della sinfilina-1, una proteina che interagisce con la alfa-sinucleina. La sinfilina-1, una proteina di recente identificazione, si trova a stretto contatto con la alfa-sinucleina nei corpi di Lewy, ed interagisce in vivo con loro.

Essi si rinvegono anche: nella demenza a corpi di Lewy diffusi, nella m. di Alzheimer e nella sindrome di Hallervorden-Spatz.

–          Lesioni secondarie presso: locus ceruleus, nucleo motore dorsale del n. vago, nucleo peduncolo-pontino e nucleo basale di Maynert.

Dopo un tempo di 5-20 aa. è possibile una sovrapposizione della IPD con la malattia a corpi di Lewy diffusi .

 

Fattori predisponenti, Parkinson:

–          Avanzamento dell’età

–          Familiarità:

Forme autosomiche dominanti: mutazioni a carico dei geni: Park1 (codificante per l’α-sinucleina), Park8 (codificante per la LRRK2/ dardarina)

Formiche autosomiche recessive: mutazioni a carico di: Park2 (codificante per la parkina che interviene nel processo di ubiquitinazione dell’α-sinucleina: si tratta di forme ad esordio giovanile), Park6 e Park7

–          Fattori ambientali: pesticidi, erbicidi e coloranti;

–          Sottoprodotto delle droghe da abuso: metilfenil-tetraidropiridina

–          Aterosclerosi cerebrale

–          Traumatismi severi

 

Classificazione per età:

–          Giovanile: <  20 aa.

–          Precoce: 20-40 aa.

–          Tipica: 40-75 aa

–          Tardiva: dai 75 aa. in su.

 

Segni e sintomi, Parkinson: sono insidiosi, perché progressivi.

Segni principali:

–          Tremore: a riposo, regolare, che scompare durante il movimento; accentuato da: sforzi ed emozioni, scompare nel sonno.

Il movimento è detto “del contare le monete” e riguarda solitamente gli arti superiori, spesso esordisce come monolaterale ; può arrivare ad interessare il capo.

Si presenta nel 60% dei casi di malattia!

Diagnosi differenziale col tremore essenziale: il  tremore essenziale ha le seguenti caratteristiche: è intenzionale posturale, inibito da alcool , bilaterale, non estinto dal movimento. È molto più comune del tremore parkinsoniano. Inoltre non  si estende mai al capo del pz.

Eziologia del tremore: è spiegato come un cortocircuito fra la via diretta e l’indiretta: per  via di attività riverberanti!

–          Acinesia/ Bradicinesia: soggetto immobile con espressione gestuale ridotta, amimia ( la mimica volontaria è tuttavia conservata) e riduzione dell’ammiccamento spontaneo; l’esplorazione del campo visivo è affidata al movimento dei globi oculari non seguito da quello del capo;è presente penzolamento delle braccia, l’ampiezza dei movimenti è ridotta (questa può essere testata facendo tamburellare il pz. come per suonare il pianforte o facendogli fare la marionetta); ha predominanza unilaterale, ma non è paretica: forza conservata e non vi è sindrome piramidale in atto.

Si ha nel 90% dei casi, essendo ben più comune del tremore!

Eziologia della acinesia/bradicinesia: la bradicinesia è spiegata come una diminuzione dell’azione della via diretta (questa normalmente porta a inibizione del globo pallido mediale e quindi attivazione del talamo, con possibilità di svolgere i movimenti desiderati).

L’acinesia è spiegata come un aumento dell’attività della via indiretta (secondo la quale lo striato inibisce il globo pallido laterale, con attivazione del nucleo subtalamico e attivazione poi del pallido mediale con conseguente  inibizione del talamo e quindi del movimento volontario).

–          Perdita di destrezza: sindrome acinetico-ipertonica: il pz. ha difficoltà nell’eseguire movimenti, soprattutto rapidi e alternati; modifica la scrittura in senso peggiorativo: si ha  micrografia;

si possono associare: amimia, scarsa frequenza all’ammiccamento; può esservi un atteggiamento di lieve flessione dell’arto superiore

–          Ipertono: rigidità plastica durante il movimento, definita:“a tubo di piombo”; l’ipertono prevale sui mm. flessori con esagerazione dei riflessi posturali; talora il pz. può cedere a scatti secondo il fenomeno della “ruota dentata”.

Con l’avanzamento della patologia il soggetto può assumere una postura inclinata in avanti, sino ad avere poi difficoltà di equilibrio;

la deambulazione è difficile:passi rigidi, piccoli, spesso con repentine accelerazioni (sino alla ‘festinazione’: aumento della velocità dei passi sino alla caduta) o blocchi: i fenomeni di “freezing”(è necessaria la diagnosi differenziale con il “parkinsonismo vascolare”, da lesioni ischemiche)

Tipica anche una pesantezza della spalla: segno della “spalla congelata”.

 

Restanti segni:

–          Disturbi del linguaggio (qualitativi): parola ovattata (pronuncia indistinta), affievolita, monotona, inframezzata da repentine accelerazione

–          Disturbi della grafia: tendenza alla micrografia (per la rigidità imperante)

–          Riflesso glabellare inesauribile: ammiccamento continuo del pz. invitato a tenere gli occhi aperti e stimolato costantemente presso la glabella

–          Gastrointestinali: iperscialorrea ed iperseborrea; ma anche: nausea, vomito e defecazione difficoltosa e dolorosa

–          Difficoltà ad ingerire il cibo e deglutire

–          Demenza: NON è un reperto precoce e caratteristico (salvo associazione della IPD  a malattia da corpi di Lewy diffusi o a M. di Alzheimer); si presenta come: minorata attenzione, rallentamento ideativo; sino alla demenza sottocorticale negli stadi avanzati (rara)

– infine non è sottovalutabile l’ingresso del pz. in uno stato depressivo, col procedere della patologia.

 

Riassunto visivo dei segni e sintomi nel paziente parkinosniano:

Decorso: verso una lenta progressione. Si possono distinguere due forme di evoluzione:

  • forma ipercinetica dominata dal tremore, con età di esordio più precoce, evoluzione meno invalidante e più lenta a procedere
  • forma acinetico-ipertonica dominata da rigidità ed acinesia, più rapidamente invalidante.

 

Diagnosi, Parkinson:eminentemente clinica. Ma la diagnosi di certezza vi è solo post-mortem.

–          La diagnosi in vivo è solamente presuntiva; è infatti difficile la diagnosi differenziale con le restanti forme parkinsoniane e parkinsoniane-simili

–           Nel 75% circa dei pazienti con diagnosi di PD viene rinvenuta, all’autopsia, la presenza di corpi di Lewy. Il fatto che vi sia comunque un 25% di pazienti con diagnosi di Parkinson ove non si riscontra la presenza di corpi di Lewy rende tale indicatore fondamentale ma evidentemente NON esclusivo.

 

Esami strumentali (accenno), Parkinson: non sono dirimenti, ma spesso importanti nella diagnosi differenziale.

–          RM: raro il riscontro visibile dell’assottigliamento della parte compatta della sostanza nera; la RM può escludere la presenza di parkinsonismi da lesioni vascolari o da idrocefalo.

Neuroimaging funzionale: PET e SPET

–          SPET (con 123 I-FP-CIT): riduzione della captazione, elettivamente presso il putamen e controlateralmente al lato clinicamente più colpito; può essere sufficiente per la formulazione di un sospetto diagnostico.

–          PET.

PET con traccianti della sintesi della dopamina (18fluoro-dopa): riduzione della captazione nel malato (ancora elettivamente presso il putamen , riflettendo la perdita delle proiezioni nigro-striatali)

PET con 18 F-FDG: le zone ipocaptanti sono malate

–          Sonografia transcranica: permette di studiare in modo non invasivo e a basso costo il parenchima dei nuclei della base e del mesencefalo, con l’ausilio della finestra temporale; in recenti studi questa semplice metodica ha avuto una sensibilità diagnostica > 90%!

 

Diagnosi differenziale:

  • Degenerazione senile del SN: con la vecchiaia si ha una perdita parafisiologica dei neuroni della sostanza nera, probabilmente dovuta ad insulti ossidativi nel corso della vita;
  • Tremore essenziale: per cui si veda anche sopra.
  • Atrofia Multisistemica: l’ Atrofia-multisistemica è una rara patologia caratterizzata da sintomi di tipo Parkinsoniano, cerebellare e disautonomico e da una sindrome piramidale; nella sua espressione parkinsoniana rende la diagnosi differenziale molto ardua;
  • Paralisi sopranucleare progressiva (PSP): la paralisi sopranucleare progressiva è una rara patologia che esordisce con paralisi sopranucleare dello sguardo verticale, instabilità posturale ed ipertono assiale che rende ragione delle frequenti cadute all’indietro del pz. In mancanza di una eclatante sintomatologia sopranucleare, uno dei metodi di diagnosi differenziale consiste nella somministrazione ex juvantibus di L-DOPA, in quanto i pazienti con PSP non ne sono responsivi.
  • Degenerazione cortico basale: la diagnosi differenziale con il Parkinson risulta molto ardua, specie quando la demenza di questa forma non sia pronunciata e vi sia tremore.
  • Parkinsonismo vascolare: il parkinosnismo vascolare è causato da infarti multipli a carico della sostanza bianca e dei nuclei della base, che si presenta con difficoltà motorie, demenza, sintomi pseudobulbari, disautonomia e segni piramidali;  non risponde alla L-DOPA.
  • Idrocefalo normoteso
  • Parkinsonismo da farmaci: dovuto a farmaci della classe dei neurolettici, da inibitori della ricaptazione della serotonina o da ac. Valproico
  • Parkinsonismi da encefaliti.

 

Decorso della IPD.

La scala di Hoen e Yahr, in 5 stadi:

0: assenza dei segni

1: segni monolaterali non determinanti handicap nella vita quotidiana

2: segni prevalentemente monolaterali determinanti un certo grado di handicap

3: interessamento bilaterale con un certo grado di instabilità posturale; autonomia conservata

4: handicap grave ma deambulazione possibile; perdita parziale dell’autonomia

5: pz. in sedia a rotelle o allettato; perdita dell’autonomia.

 

Terapia, Parkisnon: NON è, ad oggi, risolutiva del quadro neurodegenerativo.

Medica, sintomatica:

– Anticolinergici di sintesi:inibiscono l’iperattività colinergica che consegue al deficit dopaminergico; impiegati all’esordio della malattia, sconsigliati in soggetti particolarmente anziani in cui inducono la comparsa di stato confusionale

– Antiglutammatergici: contro gli attacchi ossessivo-compulsivi

–   Inibitori della MAO B: selegilina, che  aumenta i livelli di dopamina impedendone la trasformazione in noradrenalina e serotonina, azione ad opera della MAO. Trova impiego nelle fasi iniziali della malattia

–  L(evo)-dopatrattamento di prima scelta. È associata ad  un inibitore della DOPA decarbossilasi periferica: carbidopa, per evitare la conversione dell’L-dopa, precursore della dopamina, nella dopamina stessa, al livello periferico; in oltre in tal guisa sono efficaci dosi basse di levodopa.

Nel cervello invece la decarbossilazione è rapida perché gli inibitori non sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica.

Dosaggio: 3 somministrazioni giornaliere.

Effetti terapeutici: miglioramento della bradicinesia e della rigidità nell’80% dei casi; il 20% dei pz. recupera un’attività motoria normale. Nelle fasi iniziali il trattamento è assai efficace (si parla di “luna di miele”). L’efficacia del farmaco diminuisce con l’avanzare del tempo di trattamento: sia per la progressione della malattia che per via di: iposensibilizzazione al farmaco  e compenso recettoriale (tolleranza al farmaco).

Effetti collaterali della L-dopa:

Acinesie di fine dose: ricomparsa del parkinsonismo più precocemente dopo ogni assunzione del farmaco.

Acinesie postprandiali.

Discinesie

Distonie

Sviluppo di movimenti involontari di tipo coreiforme presso viso e arti, entro 2 aa. dall’inizio della terpia.

Fluttuazioni rapide dello stato patologico: peggioramenti improvvisi seguiti da un nuovo miglioramento; questo effetto è chiamato “on-off”. E’ dovuto alla fluttuazione plasmatica della concentrazione di levodopa: la cosomministrazione di inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT), come l’entacapone, può migliorare la risposta.

Effetti indesiderati acuti, che scompaiono nelle prime settimane di terapia: nausea, vomito, anoressia, ipotensione posturale, tachicardia ed asistolia; sindrome simil-schizofrenica (ansia, agitazione e stato confusionale).

Scosigliato l’impiego dei neurolettici che possono aggravare il parkinsonismo od addirittura ingenerarlo.

Dopaminoagonisti: bromocriptina e pergolo; Sono agonisti parziali dei recettori dopaminergici D2.

Effetti terapeutici: hanno un effetto duraturo: emivita plasmatica di 6-8 ore. Sono utilizzati in associazione alla levodopa od in sostituzione di essa in pazienti che non la tollerino o che ne siano divenuti refrattari.

Effetti collaterali: nausea, vomito ed anoressia; Ipotensione; dicinesie; confusione, ed allucinazioni.

Condotta del trattamento:

  • Se NON vi è compromissione funzionale evidente: EVITARE la terapia farmacologica
  • SE vi è deficit funzionale:

Pz. < 70 aa. : dopaminoagonisti

Pz. > 70 aa.: L-dopa

Grave deficit o ingravescente compromissione funzionale, ad ogni età: L-dopa.

Neuroprotezione: il farmaco neuro protettivo più largamente impiegato è la selegilina (Deprenyl), inibitore irreversibile delle MAO-B. Un altro inibitore delle MAO-B: la rasagilinaè in fase di sperimentazione;

categorie di farmaci sulle quali la ricerca sta andando avanti sono: farmaci favorenti la funzione mitocondriale, antagonisti degli aminoacidi eccitatori, antibiotici, antinfiammatori, fattori neurotrofici.

 

Chirurgica: solo nelle forme gravi, e resistenti al trattamento medico;

intervento  stereotassico- elettrofisiologico: riduzione dell’iperattività di globus pallidus interno e del nucleo subtalamico (che formano la via indiretta) e che è dipendente dalla riduzione della sostanza nera, mediante la stimolazione cronica di queste zone o la creazione di una lesione.

 

L’importanza della dieta nella malattia idiopatica di Parkinson. La levodopa è un amminoacido neutro, che per essere assorbito, cioè passare dall’intestino al sangue e da questo al cervello, utilizza un trasporto attivo con consumo d’energia, per cui è utile eviatare tutti i cibami che possono rallentare l’assorbimento intestinale e portare ad una riduzione della quantità di farmaco disponibile per il trasporto a livello cerebrale, riducendo di conseguenza l’effetto della terapia farmacologica.

Accorgimenti alimentari: una dieta ipoproteica.

–          pasti ridotti e più frequenti, variegati; apporto calorico consigliato di 25-30 calorie giornaliere pro Kg

–          i grassi devono essere assunti con grande moderazione, preferire quelli insaturi e vegetali;

–           i carboidrati devono costituire la quota alimentare maggiore

–          non accumulare i cibi proteici in un dato pasto ma ben distribuirli nei pasti effettuati (la quantità totale giornaliera di proteine non dovrebbe superare gli 0,8 grammi per chilo di peso)

–          non assumere cibi ricchi di fibre e scorie, soprattutto in concomitanza ai pasti

–          buon apporto di liquidi

–          reintegrazione delle carenze di: calcio, ferro, vitamine D, C ed E, tipiche del parkinsoniano.

 

Per approfondimenti: Dieta e Parkinson: esiste una correlazione?

 

La fisiochinesiterapia: va associata alla terapia farmacologica ed attuata sin dall’inizio. Consiste in: esercizi di allungamento e di mobilizzazione, esercizi funzionali (cambiamento di posizione e compiere atti di vita quotidiani: vestirsi, alzarsi, sedersi), esercizi di equilibrio e di coordinazione. può servire esercitarsi nella scrittura.

è anche significativa una riabilitazione logopedistica: parlare deliberatamente a voce alta.

Tuttavia anche praticare un’attività semplice e che si fa volentieri è di grande aiuto: passeggiate, giardinaggio, lavori domestici o palestra.

Importante è una adeguata assistenza infermieristica del pz., familiare ma anche occupazionale.

Terapia futuribile, Parkinson: trapianto di cellule dopaminergiche staminali, fetali e sostituzione delle cellule nervose degenerate. tuttavia all’infuori del problema etico, le cellule staminali non sembrerbbero aver fornito un risultato accettabile nella malattia.

Terapia genica, la nuova frontiera. A metterla a punto è stato un team di ricercatori guidati da Michael Kaplitt del New York Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.  Il virus con il gene viene iniettato in una zona precisa del cervello, il nucleo subtalamico, che regola il circuito motorio. Il neurotrasmettitore GABA placa i neuroni iperattivi ed è deficitario nei pazienti affetti da Parkinson . Iniettando il gene per il GABA, i ricercatori hanno tentato di stimolare la produzione del neurotrasmettitore per normalizzare la funzione del circuito motorio. La tecnica, ancora in fase di sperimentazione, ha dato risultati promettenti senza effetti collaterali, ma sono ancora necessari più ampi studi.

 

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Silvio Maddalena nasce a Campobasso il primo di Giugno del 1987; si diploma presso l'Istituto Liceo Classico M. Pagano, con il massimo dei voti. Studia e si forma presso l'Ateneo G. D'Annunzio Chieti-Pescara, da cui si laurea con lode nell'Ottobre del 2012, presentando una tesi in Neurologia ('Anomalie elettroencefalografiche nel Mild Cognitive Impairment: valore predittivo per lo sviluppo della Demenza a Corpi di Lewy'), sotto l'ala del chiarissimo Professore Marco Onofrj.