Definizione: la sindrome Pseudo Esfoliativa o PEX è una malattia sistemica, correlata all’età, caratterizzata dalla produzione di materiale fibrillare, di origine sconosciuta, depositato nella matrice extracellulare di vari tessuti ed organi (occhio, cuore, polmoni, fegato, reni, meningi e cute).

A livello dell’occhio, che rappresenta la sede privilegiata, questa sindrome è caratterizzata dalla deposizione di materiale pseudoefoliativo simil amiloide sulla capsula anteriore del cristallino, sul corpo ciliare, sulla zonula, sul margine pupillare dell’iride, sull’endotelio corneale, sul vitreo anteriore e sul trabecolato dell’angolo irido-corneale.

 

 

 

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Fattori di rischio:

  • glaucoma
  • età superiore a 50 aa
  • cataratta: secondo Ritch, questo potrebbe far pensare ad un momento eziopatogenetico comune, per esempio ad una sindrome ischemica cronica oculare.

Eziologia: idiopatica.

 

Teorie sull’origine del materiale PEX capsulo-lenticolare

Le ipotesi che ormai da anni sono stato fatte sull’origine del materiale PEX ipotizzano:

• la deposizione secondaria da componenti dell’umore acqueo;

• trasferimento di materiale dall’epitelio irideo;

• formazione locale di materiale di degenerazione della capsula lenticolare o delle lamelle zonulari;

• produzione da parte dell’epitelio della zona germinativa lenticolare.

 

Più recentemente, si ammette un deposito del materiale clinicamente visibile come processo passivo che si origina nell’umore acqueo e nell’iride, mentre il materiale visibile solo alla microscopia sulla zona di attacco preequatoriale della zonula sarebbe prodotto attivamente dell’epitelio lenticolare.

L’aspetto macroscopico assunto successivamente dai depositi (disco centrale, zona paracentrale vuota o con lacinie, ecc.) è prodotto dai movimenti del bordo pupillare.

Inoltre, si ammette che possano coesistere fenomeni pseudo esfoliativi con fenomeni di esfoliazione vera, infatti lo strofinamento fisiologico dell’iride sulla superficie anteriore della lente, determina uno “scraping” del materiale pseudoesfoliativo dalla capsula anteriore del cristallino ed il deposito di materiale furfuraceo sul bordo pupillare dell’iride; ne risulta quindi una sindrome di dispersione secondaria del pigmento con perdita di melanina dall’epitelio pimentato dell’iride a livello del margine pupillare ed un accumulo di granuli di melanina nel trabecolato.

 

Teorie sulla patogenesi (nate sulla base di indagini istopatologiche ed ultrastrutturali)

 

1) Teoria della sostanza amiloide: È probabilmente la teoria più “datata”, fondata sulla marcatura della sostanza esfoliativa con antisiero anti-amiloide A. Tuttavia, attualmente non trova molti sostenitori, in quanto test più sofisticati (utilizzo di anticorpi monoclonali contro la beta-amiloide, immunoglobuline a catena leggera ed altro) non hanno confermato questa ipotesi.

2) Teoria della membrana basale: Il riscontro di una frequente associazione di PEX con membrane basali alterate in vari tipi di cellule e il riscontro immunoistochimico di epitomi della membrana basale (p.e. laminina, nidogeno, eparan sulfato proteoglicano) sosterrebbero l’ipotesi che i depositi pseudoesfoliativi siano prodotti da una membrana basale alterata.

3) Teoria elastica micro fibrillare (teoria attualmente più accreditata): La stretta associazione tra materiale pseudoesfoliativo ed i principali componenti del sistema elastico (fibre zonulari, fibre elastiche, microfibrille elastiche [oxytalan], altro materiale elastotico) ha dato origine alla ipotesi che la PEX sia un tipo di elastosi che colpisce selettivamente le microfibrille elastiche.

In particolare, il riscontro all’immunomicroscopia elettronica di fibrillina-1 e di LTBP-1 in sub unità microfibrillari di materiale esfoliativo, sia intra che extraoculare, starebbero ad indicare che nella PEX si ha un’eccessiva produzione ed un’aggregazione anomala di microfibrille elastiche.

4) Teoria infettiva: Il riscontro di una maggior incidenza di PEX in coniugi rispetto ai controlli e numerose segnalazioni di pazienti in giovane età che hanno presentato una PEX dopo essere stati sottoposti a chirurgia intraoculare ha fatto sorgere il sospetto che questa patologia possa avere una origine infettiva. Il sospetto è rafforzato dall’impressionante somiglianza strutturale tra il materiale fibrillare che si deposita in corso di encefalopatia spongiforme degli ovini (“scrapie”) e le fibrille della PEX.

E’ sempre crescente l’interesse scientifico verso la correlazione della PEX con patologie che affliggono questi apparati: sono infatti presenti diversi lavori in letteratura circa l’associazione della PEX con cardiopatia ischemica, attacchi ischemici transitori, Malattia di Alzheimer o addirittura con alterazioni di parametri sierologici, come l’iperomocisteinemia.

 

Aspetti clinici e diagnostici

 

Al biomicroscopio (o lampada a fessura)

La sindrome pseudoesfoliativa (PEX) è un reperto spesso occasionale all’esame clinico del paziente, a causa dello scarso corredo sintomatologico.

Esaminando la capsula anteriore del cristallino in midriasi, si possono distinguere tre zone:

  1. un disco centrale, di aspetto omogeneo, delimitato dalla presenza di materiale PEX di aspetto bianco-grigiastro, disposto in modo circolare
  2. una zona intermedia, di aspetto rugoso, nella quale talvolta si apprezzano delle strie radiali; questa zona potrebbe essere il risultato dello sfregamento meccanico del margine pupillare sulla capsula anteriore

c) una zona periferica, di aspetto granulare in periferia e di colore bianco centralmente, altra sede di deposito di questo materiale.

 

L’aspetto più caratteristico è proprio quello del bordo anteriore della zona più periferica, che si presenta irregolare e “arricciato”, come se la capsula stessa tendesse a sbucciarsi in questa sede.

Il materiale PEX si può riscontrare anche sul bordo pupillare, dove assume un aspetto furfuraceo, e sulla superficie anteriore dell’iride. Quest’ultima, inoltre, va trans illuminata per individuare segni di atrofia, che si manifesta sottoforma di difetti intrastromali radiali sulla sua porzione sfinterica.

A questo proposito, è noto che l’iride di individui affetti da questa sindrome è caratterizzato da una scarsa midriasi, anche dopo l’instillazione dei colliri.

Lo studio della camera anteriore rivela, qualche volta, la presenza di una modesta cellularità, la cui origine è da collegare ad una rottura della barriera emato-acquosa dell’uvea più che ad una sua reazione flogistica. Se a questo dato si aggiunge la presenza occasionale di sinechie irido-capsulari, un altro reperto occasionale di questa malattia, possiamo motivare la tendenza di alcuni autori nel definire questo aspetto come pseudo uveite.

 

 

All’esame gonioscopico 

Si possono riscontrare sul trabecolato piccoli ammassi puntiformi di colorito grigio-bluastro, che rappresentano depositi dello stesso materiale; spesso l’angolo irido corneale si presenta iperpigmentato per deposito di pigmento sia sul trabecolato, sia sul margine anteriore della linea di Schwalbe, formando la cosiddetta linea di Sampaolesi, reperto comune negli occhi affetti da questa sindrome.

Depositi di pigmento si possono riscontrare anche sull’endotelio corneale; lo stesso, inoltre, presenta sovente un aspetto punteggiato da finissimi depositi non pigmentati, che, si suppone, rappresentino concrezioni in situ di materiale PEX. Come suggerito da Naumann e Schlötzer-Schrehardt, è ipotizzabile una disfunzione endoteliale acquisita in coloro che sono affetti da PEX, dato che alcuni pazienti hanno sviluppato nel tempo una cheratopatia da scompenso endoteliale, che ben si distingue dalla forma di Fuchs o dalla cheratopatia bollosa nello pseudofachico.

Sedi meno comuni di deposito sono i corpi ciliari, le fibre zonulari e la ialoide anteriore del vitreo, reperto, quest’ultimo, più evidente in occhi pseudofachici.

Altro aspetto di questa sindrome è la presenza di una instabilità zonulare che giustifica la maggiore predisposizione alla sublussazione, o alla lussazione franca, del cristallino che si manifesta, non di rado, spontaneamente; ciò può essere alla base di un maggior rischio di complicanze qualora si

sottopongano questi pazienti a chirurgia per cataratta.

 

 

Al microscopio ottico: Aspetti istopatologici ed ultrastrutturali

 

Cristallino

La superficie anteriore di un cristallino normale si presenta con aspetto bistratificato con uno strato esterno, sottile, definito strato precapsulare, che si impregna intensamente con le diverse tecniche di colorazione (ematossilina/eosina, tricromica di Masson, Mallory, van Gieson), comprendente la membrana pericapsulare e lamelle zonulari, ed uno interno che si colora meno, definito strato fibrillare, il cui spessore è variabile, che costituisce la capsula anteriore vera del cristallino.

In un cristallino affetto da PEX è stato osservato uno strato in più, intermedio tra questi due, definito da Bertelsen strato amorfo;

L’osservazione al microscopio elettronico a basso ingrandimento dello strato amorfo lo rivela come una banda fibrogranulare fortemente elettrondensa, più abbondante nella zona pre-equatoriale, conferendo alla capsula anteriore un aspetto disorganizzato e spugnoso. Ad alto ingrandimento, si osserva che questo strato è costituito dalle fibrille di materiale PEX, le quali, a partire da invaginazioni nell’interstizio dell’epitelio capsulare, risalgono verso la capsula vera dove si organizzano in micro fibrille di 10-15 nm oppure in fibre di 18-25 nm, queste ultime tipiche del materiale PEX.

Dato che questo materiale è più abbondante al di sotto della capsula pre-equatoriale, ovvero in corrispondenza della zona germinativa del cristallino, possiamo giustificare la teoria patogenetica secondo la quale il materiale PEX viene prodotto proprio dall’epitelio pre-equatoriale del cristallino.

 

Corpi ciliari e apparato zonulare

L’osservazione dei corpi ciliari rivela un materiale con identiche affinità istologiche alle altre sedi, depositato sottoforma di piccoli accumuli sulla membrana basale delle cellule dell’epitelio non-pigmentato. Ad alto ingrandimento, il materiale PEX appare stratificato sia sulla superficie delle cellule dello stesso epitelio, che sulle fibre zonulari, presentandosi come escrescenze di aspetto filiforme disposte con orientamento perpendicolare rispetto alla superficie di appoggio4,6.

L’apparato zonulare non è scevro dalla deposizione di materiale fibrillare. Diversi studi hanno infatti rilevato la deposizione di questo materiale in ben tre differenti siti:

1. a livello della origine delle fibre nel corpo ciliare, dove le fibre appaiono separate dalla mambrana basale dell’epitelio non-pigmentato;

2. a livello della pars plicata, dove il materiale ricopre la sua superficie senza intaccarla ultrastrutturalmente;

3. al sito di ancoraggio delle fibre sulla capsula anteriore della lente.

Questi reperti sono di elevata rilevanza clinica, dato che potrebbero spiegare l’elevata incidenza di instabilità zonulare del cristallino e le complicanze che ne possono conseguire negli individui affetti da PEX.

 

Iride

Lo studio al microscopio ottico dell’iride ha rilevato, anche in questa sede, la presenza di materiale PEX rappresentato tanto sulla sua superficie posteriore, in forma di escrescenze arbustiformi, tanto sulla sua superficie anteriore, depositato nei solchi, nelle cripte e sullo sfintere pupillare. La vicinanza dell’iride alla superficie anteriore del cristallino fa pensare che il primo depositi il materiale sulla sua superficie, il quale, in seguito allo strofinamento sulla capsula, lo porti progressivamente verso il campo pupillare, accumulandolo sottoforma del disco centrale che noi osserviamo alla lampada a fessura.

Il materiale fibrillare è stato descritto anche nello stroma dell’iride, frammisto alle fibre collagene, soprattutto intorno alla parete avventiziale dei vasi sanguigni; i capillari appaiono infatti contratti e talvolta obliterati.

Va sottolineato che il materiale pseudoefoliativo accumulato sull’endotelio vascolare dell’iride determina una ischemia con conseguente alterazione della barriera emato-oculare e successiva essudazione (“pseudouveite”).

Sono descritti anche casi da blocco pupillare causato dalla presenza di sinechie posteriori, dallo spostamento in avanti del cristallino per debolezza zonulare e dalla aumentata rigidità dell’iride associata alla tendenza alla miosi. Questi fattori sono responsabili dell’attacco acuto di glaucoma, mentre la formazione di sinechie angolari predispone agli attacchi da chiusura d’angolo. In ultimo casi da blocco ciliare indotto dalla contrazione del muscolo ciliare a causa della eccessiva lassità zonulare associata allo spostamento in avanti del cristallino.

 

Angolo irido corneale

La maggior parte del materiale PEX è stato rinvenuto sia nello spazio sub endoteliale del canale di Schlemm che nel tessuto juxta canalicolare (JCT). Le cellule dell’endotelio trabecolare presentano organelli citoplasmatici ipertrofici.

Il materiale PEX è sempre localizzato in extracellulare; appare anche a questo livello di aspetto fibrillare, dove tende ad organizzarsi in fibre sottili molto elettrondense.

Indagini ultrastrutturali eseguite su occhi glaucomatosi hanno poi rivelato presenza di detto materiale nel lume del canale di Schlemm, il quale non è stato risparmiato neanche nelle sue fenestrature parietali; questi elementi sono da ritenere più che sufficienti a spiegare il legame tra pseudoesfoliatio lentis e malattia glaucomatosa cronica, e questo indica che, alla base, ciò che si realizza è un blocco trabecolare al deflusso di umore acqueo.

 

Prevalenza di asimmetria nella PEX

Secondo Ritch e Schlötzer-Shrehardt, non è corretto parlare di PEX unilaterale o monolaterale, in quanto praticamente in tutti i casi in cui è stata effettuata una biopsia sono state reperite alterazioni PEX anche nell’occhio clinicamente apparentemente indenne.

Pertanto, si dovrebbe più appropriatamente parlare di asimmetria, e la definizione di uni o monolateralità andrebbe intesa esclusivamente come malattia clinicamente conclamata o latente.

 

Anatomia patologica

 

Dvorak-Theobald individuò una positività del materiale PEX alla colorazione con acido periodico di Schiff (PAS), il che faceva intendere la presenza di glicoproteine, costituenti tipici delle membrane basali.

Garner et al. studiarono al microscopio ottico questa sostanza dopo esposizione ad un agente ossidante e successiva impregnazione con aldeide fucsina: la positività a questo trattamento portò alla conclusione che la sostanza prodotta nella sindrome PEX fosse composta da micro fibrille analoghe a quelle dei tessuti elastici. Dato che questa proprietà è tipica anche delle fibre zonulari, il cui componente principale è l’ossitalano, si valutò la possibilità che anche le micro fibrille fossero costituite in gran parte da questa sostanza.

Studi di immunoistochimica hanno inoltre dimostrato la presenza della proteina legante il TGF latente tipo 1 (LTBP-1) come componente delle fibrille del materiale PEX, rendendo questo componente un marker per la diagnosi di PEX anche nei tessuti extraoculari.

Da questi risultati si evince quindi che il materiale PEX deriva sicuramente da un disordine nella sintesi della matrice extracellulare, dato che è costituito da molecole glicoproteiche e glicosaminoglicani, presentando componenti strutturali appartenenti sia alle membrane basali che ai tessuti elastici.

 

 

Glaucoma pseudo esfoliativo

Il glaucoma pseudoesfoliativo ha un decorso clinico e una prognosi peggiore rispetto a quello cronico semplice ad angolo aperto. La IOP pre trattamento è più alta rispetto al glaucoma cronico e la riduzione della IOP in risposta alla terapia medica è inferiore pertanto i pazienti con glaucoma pseudoesfoliativo sono destinati più precocemente alla terapia chirurgica.

 

Il trattamento medico è rapidamente inefficace, la laser trabecoloplastica è inizialmente efficace ma transitoria, le complicanze chirurgiche sono maggiori e più frequenti.

 

 

Implicazioni terapeutiche e gestione operatoria dei pazienti affetti da sindrome Pseudo Esfoliativa

I pazienti con PEX che si sottopongono ad intervento di cataratta, hanno un rischio maggiore di complicanze, intra e post operatorie; Le principali sono:

  • Lassità o dialisi della zonula: può portare a sublussazione o lussazione della IOL
  • Scompenso corneale postoperatorio
  • Flogosi postoperatoria: Si può quindi osservare con maggiore frequenza nell’immediato postoperatorio Tyndall, fibrina in camera anteriore e formazione di sinechie posteriori.
  • ridotta midriasi

 

Scelta della IOL

In presenza di una cataratta pseudoesfoliativa la scelta del tipo di IOL da impiantare è legata a due condizioni peculiari di questa sindrome: la reattività tessutale, sia uveale che capsulare, e la vulnerabilità del sacco capsulare e del suo apparato sospensore.

La scelta dell’impianto nel paziente affetto da PEX dovrebbe orientarsi verso una IOL in materiale acrilico idrofobo privilegiando la biocompatibilità capsulare

di questo materiale e quindi la possibilità di prevenire le complicanze derivanti dalla contrazione del sacco capsulare. Inoltre dovrebbe essere preferita una IOL con

anse in PMMA per favorire la tensione del sacco capsulare e per facilitare un eventuale riposizionamento nel caso di una dislocazione.

 

 

Chirurgia combinata della cataratta e del glaucoma pseudoesfoliativo

 

Facoemulsificazione associata ad aspirazione trabecolare

“L’aspirazione trabecolare” (faco+IOL+aspirazione trabecolare) costituirebbe un trattamento di primo approccio in occhi con coesistenti cataratta e glaucoma pseudoesfoliativo, riducendo significativamente la IOP rispetto alla semplice facoemulsificazione, tuttavia poco valida in caso di necessità di target pressori bassi. La tecnica prevede dopo faco+impianto IOL, l’utilizzo di un aspiratore trabecolare.

 

Facoemulsificazione associata a trabeculectomia (con o senza antimetaboliti)

Tra gli interventi di chirurgia combinata di glaucoma e cataratta, quello di facoemulsificazione associata a trabeculectomia è sicuramente il più diffuso.

Quest’ultima può essere condotta mediante due accessi chirurgici separati (due vie) oppure un unico accesso.

 

La facotrabulectomia attualmente rappresenta il GOLD STANDARD per trattare la concomitante presenza di glaucoma e cataratta, in particolare, nei casi in cui si debba raggiungere un target pressorio basso o sia elevato il rischio di insuccesso della chirurgia del glaucoma o, ancora, vi sia una prospettiva molto lunga di vita del paziente.

 

Facoemulsificazione associata alla chirurgia non penetrante del glaucoma (sclerectomia profonda, e viscocanalostomia)

La chirurgia non penetrante del glaucoma (sclerectomia profonda e viscocanalostomia), dovrebbe riservarsi a casi selezionati, quali, ad esempio, glaucomi compensati con un solo farmaco o in cui sia temibile l’ipotensione post-operatoria: infatti, il rischio di ipotono e di distacco di coroide analogamente al rischio di sanguinamento in camera anteriore risulta piuttosto basso.

 

Per approfondimenti sulle tecniche chirurgiche di cataratta e glaucoma si rimanda ai seguenti link:

http://medmedicine.it/articoli/61-oftalmologia/15-cataratta

http://medmedicine.it/articoli/61-oftalmologia/il-glaucoma

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Nato il 16/07/1987 a Terlizzi (BA). Maturità scientifica conseguita nel 2006 presso il Liceo Scientifico O. Tedone - Ruvo di Puglia (BA) con voti 100/100. Laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 2012, presso l'Università degli Studi 'G. d'Annunzio' di Chieti-Pescara, discutendo la tesi in oftalmologia con titolo 'STUDIO IN MICROSCOPIA CONFOCALE IN VIVO DELLE GHIANDOLE DI MEIBOMIO NEL GLAUCOMA' con relatore, Prof. Leonardo Mastropasqua. Corsista di Medicina Generale in Puglia da dicembre 2013 ad agosto 2015. Attualmente Specializzando in Oftalmologia presso l'Azienda Consorziale del Policlinico di Bari.