I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono dei tumori rari, facenti parte della famiglia dei sarcomi dei tessuti molli e dei visceri. Essi rappresentano circa il 10-15% dei sarcomi e meno dell’1% di tutte le neoplasie maligne, ma sono i tumori mesenchimali più comuni del tratto gastroenterico.
La maggior parte di essi sono benigni e solo il 20-30% sono maligni.

GIST – Epidemiologia

Negli Stati Uniti, stando ai dati raccolti nel database SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) nel 2011, l’incidenza è di 0.78 casi/100.000 ab./anno.
In Italia, vengono diagnosticati 800-900 nuovi casi all’anno.
Con il passare degli anni si è assistito ad un aumento dell’incidenza e questo è da correlarsi soprattutto al miglioramento delle tecniche diagnostiche utilizzate, sia in ambito radiologico ed endoscopico, sia nel migliore utilizzo di markers immunoistochimici ed istologici.
La razza nera sembra essere più colpita rispetto alla razza bianca.
Colpisce soprattutto gli uomini (RR= 1,35), in un’età compresa tra i 70 e i 79 anni.

Ma GL; Murphy JD; Martinez ME; Sicklick JK, Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in the era of histology codes: results of a population-based study; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2015

Le sedi di insorgenza più frequenti sono nell’ordine:

  • Stomaco (50-70%): di questi, il 15% si presenta a livello del cardias e del fondo gastrico, il 70% a livello del corpo, e il 15% a livello dell’antro;
  • Piccolo intestino (20-30%);
  • Colon (5-10%)
  • Esofago (5%);
  • Retto (5%);

Localizzazioni extra-intestinali (<5%). I GIST metastatizzano a distanza, soprattutto nelle fasi più avanzate della malattia: le sedi maggiormente interessante sono il fegato e il peritoneo; l’interessamento linfonodale, al contrario, è più raro, presentandosi solo nello 1-8% dei casi.

GIST – Eziopatogenesi

Ci sono voluti diversi anni per riuscire ad identificare l’origine di tali tumori: nel 1998, il gruppo di Kindblom la individuò nelle cellule mesenchimali pluripotenti programmate per differenziarsi in cellule di Cajal. Tali cellule sono situate nelle pareti del tubo digerente, in particolare nello strato muscolare, e sono responsabili della sua contrazione autonoma e della coordinazione della motilità gastrointestinale. Nello stesso anno, il gruppo giapponese di Hirota scoprì che sulla superficie di tali cellule era presente una proteina della famiglia dei recettori delle tirosin-chinasi: la proteina KIT (o CD117, indicata anche come c-KIT). Si notò come, nella maggior parte dei GIST, questa proteina è attiva in modo anomale e continuo, determinando una crescita cellulare incontrollata. Nella maggior parte dei casi (80-90%), i GIST presentano una mutazione attivante il gene c-KIT (ad essere prevalentemente interessato da tale mutazione è l’esone 11), mentre nel 5%-10% dei casi, la mutazione interessa il gene PDGFR-α. La mutazione del gene PDGFR-α sembra riscontrarsi soprattutto nei GIST a morfologia epiteliode e in quelli che insorgono a livello gastrico. L’analisi mutazionale di tali geni può aiutare a confermare la diagnosi di GIST, e costituisce un parametro sia prognostico che predittivo di risposta ai farmaci inibitori dei recettori ad attività tirosin chinasica (TKI).

Esistono GIST cosiddetti “wild-type” perché non sono presenti alterazioni geniche né in KIT nè in PDGFR-. Tale condizione è più frequente nei casi pediatrici e nei GIST associati a neurofibromatosi tipo 1 legata a mutazione del gene neurofibromina (malattia di Von Recklinghausen). Esistono, infine, rari casi in contesto di gruppi familiari ed in complessi sindromici, come la sindrome di Carney (descritta per la prima volta nel 1977, è caratterizzata dall’associazione di GIST gastrico, endocondroma polmonare e paraganglioma extrasurrenalico).

Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C. et al Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach, Hum. Pathol. 33;459-465;2002

Kang HJ; Koh KH; Yang E; You KT; Kim HJ; Paik YK; Kim H Differentially expressed proteins in gastrointestinal stromal tumors with KIT and PDGFRA mutations, Protemics, 2006

CorlessCL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors J. Clin Oncol., 2004.

Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors. Review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006;130:1466-78.

GIST – Clinica

Visione endoscopica di un GIST

I GIST possono avere un tempo di evoluzione molto lungo prima di dare dei sintomi. Generalmente, questi ultimi sono scarsi e aspecifici nello stadio precoce della malattia. Frequentemente, i tumori stromali gastrointestinali vengono accidentalmente scoperti durante indagini endoscopiche e radiologiche, eseguite per altri motivi o durante un intervento chirurgico, condotto in urgenza, se il tumore ha determinato una perforazione intestinale o un’emorragia. Se sintomatici, i GIST danno sintomi e/o segni secondari ad emorragie gastrointestinali (con un’incidenza che interessa il 52% dei pazienti), come melena, ematemesi, o anemia. Altri sintomi possono essere il senso di pesantezza a livello addominale, sazietà precoce, dolore, nausea, vomito, perdita di peso. I tumori stromali gastrointestinali possono anche dare perforazione delle pareti del tubo digerente o, più frequentemente, un’ostruzione del lume intestinale (sia nel caso di masse esofitiche che determinano un’ostruzione ab estrinseco sia nel caso di tumori a crescita intraluminale). La sintomatologia, in questo caso, dipende dalla sede del tumore: si può avere disfagia in GIST esofagei; alterazione dell’alvo in GIST interessanti il colon e il retto; ittero ostruttivo se ad essere interessato è il duodeno.

Miettinen M, Monihan JM, SarlomoRikala M, et al. Gastrointestinal stromal tumors/smooth muscle tumors (GISTs) primary in the omentum and mesentery: clinicopathologic and immunohistochemical study of 26 cases. Am J Surg Pathol 1999.

GIST- Diagnosi

La diagnosi di GIST, è come già detto, spesso incidentale. Non esistono dei markers tumorali specifici per i GIST, ma dosare markers come CEA, CA 19.9, CA 125, soprattutto nel caso di particolari localizzazioni, può fornire un’iniziale diagnosi differenziale, permettendo di escludere altre neoplasie.

I GIST vengono principalmente diagnosticati con l’utilizzo di indagini radiologiche: la diagnosi con TAC o RMN, pur essendo suggestiva, pone frequentemente la necessità di una diagnosi differenziale con altre neoplasie che trovano sede in addome quali i linfomi, le neoplasie germinali, la fibromatosi mesenterica ed altri tipi di sarcomi/liposarcomi. In questi casi la necessità di una caratterizzazione istologica della massa diventa necessaria, soprattutto ai fini di garantire una corretta impostazione della strategia terapeutica. Il materiale per l’esame istologico può essere ottenuto, oltre che a seguito di un intervento chirurgico, anche attraverso tecniche endoscopiche quali, per esempio, l’ecoendoscopia oppure con una biopsia transcutanea della massa.

L’utilizzo di indagini radiologiche è funzionale anche a valutare se il tumore abbia già dato o meno metastasi a distanza, ricordando che i 2/3 dei pazienti con GIST metastatici presentano un interessamento del parenchima epatico.

Tra le indagini più frequentemente utilizzate:

  • Tomografia Assiale Computerizzata (TAC);
  • Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), in grado di fornire maggiori dettagli su dimensioni, localizzazione e rapporto con altri organi per i tumori nello scavo pelvico;
  • FDG PET-TC, spesso utilizzata nella valutazione della risposta nella fase precoce della terapia con imatinib mesilato.

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GIST- Stadiazione

La classificazione TNM per i tumori stromali gastrointestinali è la seguente:

Tumore primario (T)

TX Il tumore primario non può essere valutato;
T0 Nessuna evidenza del tumore primario;
T1 Tumore localizzato, più piccolo di 2 cm;
T2 Tumore con dimensioni comprese tra i 2 e i 5 cm;
T3 Tumore con dimensioni comprese tra i 5 e i 10 cm;
T4 Tumore con dimensioni > 10 cm;

Linfonodi (N)

N0 Assenza di metastasi linfonodale;
N1 Presenza di metastasi linfonodale;

Metastasi (M)

M0 Assenza di metastasi a distanza;
M1 Presenza di metastasi a distanza;

Stadiazione dei Tumori GIST a sede Gastrica ed Intestinale

GIST – Terapia

L’intervento chirurgico è la scelta primaria nel trattamento dei GIST, soprattutto quando il tumore si presenta in forma localizzata, ovvero senza l’evidenza di metastasi a distanza.
La scelta della tecnica chirurgica si basa su diversi criteri:

  • Le dimensioni della massa tumorale;
  • La sua localizzazione;
  • L’accessibilità alla sede del tumore;
  • Lo stato generale del paziente.

Il tumore deve essere asportato radicalmente, con adeguato margine macroscopicamente libero da malattia: non vi è evidenza certa che un residuo microscopico si associ ad una prognosi peggiore, tuttavia una chirurgia completa, con margini liberi, rappresenta l’obiettivo terapeutico fondamentale per ridurre il rischio di recidiva.
Nonostante ciò, si è notato di come vi sia una recidiva di malattia nel 40-80% dei casi, nonostante l’asportazione completa, confermata anche all’esame istologico.
L’intervento chirurgico deve essere condotto in modo da rendere minimo il rischio di contaminazione peritoneale: la rottura della massa con dispersione del suo contenuto, sia essa spontanea o legata a manovre chirurgiche, si associa ad una prognosi sfavorevole.
Dopo resezione completa di malattia può essere proposta una terapia adiuvante con Imatinib.
Sulla base dei dati di letteratura presentati precedentemente, il trattamento adiuvante va riservato ai pazienti con rischio significativo di recidiva, valutato in base all’indice mitotico, alle dimensioni della neoplasia ed alla sede anatomica.
Come già detto in precedenza, l’analisi mutazionale è imprescindibile prima di avviare il trattamento adiuvante: i pazienti con mutazione D842V di PDGFR-α, infatti, non sono sensibili a Imatinib.
In letteratura, non vi è ancora uno specifico riferimento circa il trattamento o meno dei pazienti con GIST wild-type con Imatinib. Bisogna comunque considerare che in questi casi la sensibilità a Imatinib è inferiore e che la storia naturale di queste forme è notevolmente diversa rispetto a quella dei casi con mutazioni.

TRATTAMENTO CON IMATINIB

Imatinib ha cambiato la storia naturale della malattia, portando la sopravvivenza mediana a 5 anni. Imatinib è un inibitore multichinasico che agisce sulla proteinchinasi citoplasmatica BCR-ABL nella leucemia mieloide cronica e su c-KIT e PDGFR-α nei GIST.qw
La dose iniziale di Imatinib raccomandata è di 400 mg al giorno (4 capsule da 100 mg) da assumere in un’unica somministrazione, che va assunta durante il pasto, possibilmente povero di grassi. Tale dose può essere aumentata fino a 800 mg al giorno in casi specifici.
I pazienti con mutazione a carico dell’esone 9 del gene KIT sembrerebbero beneficiare maggiormente del trattamento con Imatinib a 800 mg/die.
Il trattamento con Imatinib permette una terapia oncologica piuttosto mirata e va protratto indefinitamente fino a progressione di malattia o a insorgenza di tossicità.
Gli effetti collaterali sono solitamente minimi e ben tollerati e variano da paziente a paziente per durata e intensità.
Possono manifestarsi effetti collaterali come rash cutaneo, nausea, vomito, diarrea, astenia, edema periorbitale, dolori muscolari; ma si possono osservare anche disturbi più importanti tra cui insufficienza epatica, renale o cardiaca, alterazioni dei valori ematologici.
Imatinib non deve assolutamente essere utilizzato in gravidanza, per via dei possibili rischi per lo sviluppo del feto, e durante l’allattamento.

Ray-Coquard I, Blay J-Y. Diagnosis and Management of Gastrointestinal Stromal Tumours. Business Briefing: European Pharmacotherapy, 2005; 2–7.

De Matteo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 231: 51-58; 2000

Dematteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, et al. Clinical management of gastrointestinal stromal tumor: before and after STI-571. Hum Pathol 33:466-77; 2002

Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al; American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Intergroup Adjuvant GIST Study Team. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009 Mar 28;373(9669):1097-104

Flow Chart per il trattamento dei tumori GIST
Flow Chart per il trattamento dei tumori GIST

Imatinib si è dimostrata una terapia efficace in un elevato numero di pazienti. Tuttavia, alcuni di loro vanno incontro a progressione, per via dell’insorgenza di meccanismi di resistenza. Si conoscono due tipi di resistenza:

  • In circa il 10-15% dei GIST esiste una resistenza primaria ad Imatinib, che si manifesta nei primi 6 mesi dall’inizio del trattamento;
  • La resistenza secondaria, se insorge dopo almeno 6 mesi di terapia con Imatinib.

In caso di progressione di malattia (resistenza primaria o secondaria), se il paziente è trattato alla dose di 400 mg/die, si può aumentare la dose ad 800 mg/die.
In caso di ulteriore progressione di malattia vi è indicazione a passare alla terapia con Sunitinib, un inibitore multichinasico con azione su KIT, PDGFR e altri recettori cellulari. Il farmaco va utilizzato alla dose di 50 mg/die per cicli di 4 settimane di cura e 2 settimane di intervallo; in alterativa, il farmaco può essere somministrato ad una dose di 37,5 mg/die in maniera continuativa.

Il farmaco di terza linea attualmente approvato è il Regorafenib, un inibitore multichinasico con attività contro chinasi coinvolte nell’oncogenesi (KIT, RET, RAF1, BRAF e BRAF V600E), nella regolazione dell’angiogenesi tumorale (VEGFR1-3 e TEK) nel microambiente tumorale (PDGFR). Il dosaggio del farmaco è di 160 mg al giorno per tre settimane consecutive, seguite da una settimana di sospensione.

Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD, et al., Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumor (GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN 6665., J Surg Oncol. 2009 Jan 1;99(1):42-7

GIST – Follow up

Il follow-up radiologico standard nei pazienti operati per GIST localizzato prevede l’esecuzione della TC dell’addome ed è necessario ai fini di individuare un’eventuale recidiva precoce di malattia.
Essendo poco frequenti le localizzazioni secondarie extra-addominali, non viene raccomandata nel follow-up di pazienti asintomatici l’esecuzione di indagini del torace.
Alla luce dei numerosi studi effettuati sul rischio di recidiva, è stato proposto uno specifico follow up per i pazienti che sono stati colpiti e trattati per un tumore stromale gastrointestinale. Esso prevede:

  • Controllo radiologico con TC ogni 6 mesi durante la terapia adiuvante mentre,
  • Al termine della terapia, controllo radiologico con TC ogni 3-4 mesi per 2 anni, in seguito ogni 6-12 mesi fino a 10 anni dalla sospensione della terapia adiuvante.

In caso di GIST gastrico-duodenali con dimensioni inferiori ai 2 cm e con potenziale maligno minimo o assente, l’approccio standard prevede l’esecuzione di ecoendoscopia, TC dell’addome completo con mdc e, in assenza di caratteristiche eco-endoscopiche suggestive per alto rischio, follow-up eco-/endoscopico ogni 6-12 mesi.
La PET non è invece esame da utilizzare nel normale follow up dei GIST: come già detto, è un’indagine utile per valutare precocemente la risposta dei GIST alla terapia medica con imatinib o, in seconda linea, con sunitinib.

AA. VV. Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per i Sarcomi dei tessuti molli dell’Adulto CNR-MIUR Roma 2002

Iorio N1, Sawaya RA, Friedenberg FK., Review article: the biology, diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumours, Aliment Pharmacol Ther. 2014 Jun;39(12):1376-86. doi: 10.1111/apt.12761. Epub 2014 Apr 20.

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Nata a Gagliano del Capo (LE) il 05/05/1989. Diplomata presso il Liceo Scientifico G.C.Vanini di Casarano (LE) con il massimo dei voti. Laureata con lode in Medicina e Chirurgia presso l'Università degli Studi "G. d'Annunzio" di Chieti con una tesi dal titolo "Diagnosi, timing terapeutico ed outcome nell'Ischemia intestinale acuta". Ha frequentato nell’estate 2012 il Gross Anatomy Course presso la New York University, per poi tornarci l'anno successivo in qualità di tutor.