A cura di Simone Franchini

 

Introduzione.

Spesso una madre si rivolge all’ospedale perché nota una modificazione del colore delle urine del bambino. Queste possono assumere uno dei seguenti aspetti:

  • giallo scuro: urine concentrate; pigmenti biliari;
  • rosso: emoglobina; mioglobina; porfiria; alimenti (es. la barbabietola, le more, il rabarbaro); farmaci (antineoplastici, rifampicina, fenotiazine, fenitoina, fenolftaleina). Quindi prima di porre diagnosi di ematuria è necessario, attraverso una raccolta anamnestica appropriata, ricostruire altre eventuali prospettive diagnostiche per queste urine di colore rosso;
  • arancione: urati (i cristalli di urato danno alle urine questa caratteristica colorazione; è di frequente riscontro nel lattante e nel neonato specie nel periodo estivo, di solito per disidratazione);
  • marrone scuro: sangue; alcaptonuria; melanina; tirosinosi; metemoglobina.

 

SINDROME NEFRITICA

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Definizione.

Nel caso in cui effettivamente si riscontrino delle emazie (cioè ematuria: eritrociti ≥ 2DS) nelle urine bisogna valutare se ci si trova nel range della microematuria (eritrociti > 5000/min) o dellamacroematuria (eritrociti > 5×105/min nella conta di Addis). La microematuria non si vede ad occhio nudo, ma si riscontra esclusivamente in un esame occasionale delle urine svolto per controllo di routine. Per parlare di effettiva microematuria patologica tale reperto si deve ripresentare in 2-3 esami delle urine consecutivi. Infatti esiste anche la microematuria fisiologica, comune nello sportivo (come anche laproteinuria fisiologica!). La persistenza dell’ematuria diviene un’indicazione all’esecuzione di unabiopsia renale.

 

Eziologia

Le cause di ematuria si distinguono in:

–          RENALI: i globuli rossi appaiono deformati per il passaggio attraverso la membrana basale glomerulare. La causa principale renale di ematuria è l’infezione (la pielonefrite oppure la Coxsackiosi o l’infezione da Echovirus); seguono poi le malattie ematiche (anemia falciforme, leucemia, policitemia, coagulopatie); le forme da farmaci; da TBC. Queste sono tutte cause di ematuria renale acuta ed episodica, ma ciò che spesso preoccupa è il quadro di ematuria ricorrente, con episodi ripetuti che spesso restano senza una diagnosi eziologica definitiva, costringendo all’esecuzione di una biopsia renale.

Esempi di forme ricorrenti sono: glomerulonefrite (GN) da IgA (di Berger), sindrome di Alport(ereditaria, X-linked, da mutazione del gene per il collagene IV [COL4A5 e COL4A6], AR per mutazione dei geni COL4A3 e COL4A4, AD per mutazione del gene COL4A3-A4; presenta proliferazione mesangiale ed endoteliale, con sclerosi progressiva, atrofia tubulare, flogosi interstiziale e cellule schiumose; la MB è ispessita o assottigliata, divisa o stratificata; dà microematuria asintomatica,macroscopica dopo 1-2 giorni dall’infezione delle vie aeree superiori, proteinuria nei maschi,cataratta, lenticono anteriore, degenerazione maculare, erosioni corneali e deficit uditivo neurosensoriale bilaterale; non c’è terapia; può evolvere in insufficienza renale terminale con necessità di dialisi e trapianto); GN post-infettiva (comunemente post-streptococcica); GN membrano-proliferativa; malattie del collagene (soprattutto il lupus eritematoso sistemico [LES]); sindrome uremico-emolitica (HUS: in seguito a gastro-enterite acuta batterica da ceppo di E. Coli O157:H7); sindrome di Schonlein-Henoch (vasculite autolimitante e benigna che dà complicanze quali emorragia intestinale, con sangue occulto fecale e rischio di intussuscezione, e vasculite glomerulare con microematuria); rene policistico; ematuria familiare benigna; malattia di Fabry (malattia lisosomiale ereditaria ad esordio infantile ma clinicamente manifesta solo in età adulta con proteinuria e/o ematuria persistente subclinica per tanti anni, spesso accompagnata da manifestazioni cutanee e crisi dolorose; è una glicogenosi con accumulo di sfingolipidi, sottoponibile a terapia enzimatica sostitutiva che arresta la progressione del quadro clinico; è a rischio di grave insufficienza renale); disordini vascolari; trombosi della vena renale(conseguenza frequente della sofferenza ipossico-ischemica del neonato);arterite di Takayasu; telangectasia ereditaria(che provoca anche deficit immunitario).

–          URETERALI: gli eritrociti sono integri e normo-conformati, non dovendo passare attraverso il filtro glomerulare. Esempi sono: idronefrosi; idrocalcinosi; traumi; tumori (ad esempio un nefroblastoma); farmaci (cfr. sopra); anomalie del giunto pielo-ureterale; calcolosi. Per una corretta diagnosi differenziale delle cause organiche di ematuria è necessario effettuare un’ecografia renale.

–          VESCICALI. Esempi sono: cistite acuta batterica (solo il 10% è virale, da Adenovirus); tumore(raro nel bambino!); corpo estraneo; calcolosi vescicale; trauma.

–          URETRALI. Esempio è l’uretrite, molto poco frequente.

–          PSEUDOEMATURIA. Esempi sono: ematuria factitia (ematuria simulata); pigmenti biliari intraurinari (colorazione giallo scuro/arancione).

 

Topografia

L’ematuria può insorgere sia nella parte alta che in quella bassa del tratto urinario.

  • SUPERIORE: si tratta di solito di un danno renale, frequentemente una GN; le urine assumono l’aspetto cosiddetto “a lavatura di carne” o color coca-cola o color marsala, quindi sul marrone scuro; spesso c’è proteinuria, che però resta inferiore al range nefrosico; si ritrovano casti di emazie e leucociti, cioè agglomerati di eritrociti deformati ed aderenti tra loro, e cellule epiteliali esfoliate.
  • INFERIORE: si tratta di un’ematuria terminale, cioè il mitto iniziale di urina è privo di eritrociti, che compariono alla fine del getto, col completamento dello svuotamento vescicale; ci possono essere coaguli, segno di cistite; le emazie hanno morfologia normale e non c’è proteinuria, dato che non c’è coinvolgimento del glomerulo.

Caratteri

SUPERIORE

INFERIORE

Colore delle urine

A lavatura di carne/coca-cola/marsala

Ematuria terminale; mitto iniziale normale

Proteine

Proteinuria non nefrosica

Assenti

Emazie e cellularità

Emazie e leucociti in casti (agglomerati e deformati), cellule epiteliali esfoliate

Emazie normali, coaguli da cistite

 

Clinica

I sintomi della classica sindrome nefritica sono: ematuria ed anemia da ematuria, proteinuria(inferiore a quella tipica del range nefrosico), edemi (meno marcati di quelli presenti nella sindrome nefrosica, più subdoli), congestione vascolare, ipertensione arteriosa incipiente, iperazotemia e ipercreatininemia per insufficienza renale incipiente, oliguria, disionemie (in particolar modo iper-kaliemia), acidosi metabolica.

 

Diagnosi

La diagnosi inizia con la raccolta dell’anamnesi, che deve indagare: il numero degli episodi di ematuria (se ci sono precedenti all’episodio attuale oppure se è il primo evento di ematuria conclamata, da cistite acuta o GN); la durata dell’ematuria attuale e/o pregressa eventuale; la presenza di coagulo; il colore delle urine; la presenza di episodi traumatici, di dolore, di sintomi urinari (ad esempio di cistite); la presenza diedema o ipertensione arteriosa (associati a GN); precedenti familiari di disturbi sensoriali, come la cataratta o l’ipoacusia (correlati alla sindrome di Alport); evidenza di farmacoterapia.

Al laboratorio per la macroematuria si richiedono:

–          emocromo completo;

–          funzionalità renale (aumento della creatininemia o dell’uricemia, markers di insufficienza renale già in atto): i valori di laboratorio normali dell’infanzia sono più bassi rispetto a quelli dell’adulto; quindi se ad esempio un valore di 0,6mg/dl è normale per un paziente adulto, non lo è per un bambino. I valori vanno sempre corretti per la superficie corporea del paziente;

–          C3: è la componente del complemento che viene attivato ed utilizzato (quindi consumato!) di più nella fase acuta di GN post-streptococcica autolimitante, quindi ha un elevato valore diagnostico differenziale tra le varie cause di GN e di macroematuria;

–          proteine totali: per vedere se la proteinuria è stata tale da ridurre la quantità totale di proteine sieriche circolanti;

–          ANA (anticorpi anti-nucleo) per l’esclusione del LES;

–          tampone faringeo per escludere l’infezione da Str. β emolitico di gruppo A (SBEGA);

–          screening per l’anemia falciforme: tale anemia può esordire con dolore renale per ostruzione vasale da falcizzazione delle emazie ed ematuria;

–          esame delle urine delle 24h: valutare la proteinuria,l’ematuria, la creatinuria, la calciuria (ipercaciuria familiare e microematuria persistente spesso sono associate); utile è anche il rapporto Ca2+ urinario/creatinina sierica per evidenziare un’ipercalciuria e un’ipercreatininemia;

–          urinocoltura: per escludere l’infezione delle vie urinarie;

La diagnosi si avvale anche dell’esecuzione di un’ecografia renale minzionale (per evidenziare difetti e problematiche organiche alte o se c’è un reflusso vescico-ureterale) e della biopsia. Le indicazioni alla biopsia sono:

  • secondo episodio di macroematuria; se ad esempio un paziente giunge al ricovero per un episodio di ematuria franca, ma è il primo episodio, non si pone indicazione all’esecuzione della biopsia; se però questo stesso paziente, dopo il primo episodio (ed esempio con diagnosi di ematuria da GN post-infettiva) ne presenta un altro, ha indicazione all’esecuzione della biopsia; questo soprattutto qualora la diagnosi posta in precedenza non fosse certa e sicura. Se invece un paziente con diagnosi certa (ad esempio ematuria con GN a lesioni minime) presenta un nuovo episodio di ematuria, non c’è necessità di eseguire una nuova biopsia, essendoci già una diagnosi causale bioptica certa, anche se forse non sarebbe sbagliato, al secondo episodio di macroematuria importante, ripetere la biopsia per vedere qual è lo stato effettivo di danno del rene;
  • microematuria persistente di grado elevato (> di 1 anno);
  • microematuria in presenza di compromissione dell’apparato renale/ipertensione incipiente/ proteinuria > 150mg/dl.

 

 

In età pediatrica le forme più comuni di GN sono rappresentate da: GN post-infettiva (una volta chiamata post-streptococcica); GN membranosa; GN membrano-proliferativa; nefropatia da deposito di IgA (s. di Berger); nefropatia in corso di porpora di Schonlein-Henoch.

GN acuta post-infettiva.

Un tempo era chiamata GN post-streptococcica perché frequentemente associata all’infezione delle alte vie aeree provocata dallo SBEGA; oggi si sa che anche altri microrganismi possono determinarla, come ad esempio il Meningococco, lo Stafilococco, lo Pneumococco, la Salmonella, l’HBV, il CMV, l’EBV (il più frequente!), l’influenza, il Coxsackievirus B4, la parotite, la rosolia,

 

l’echovirus, il toxoplasma e il plasmodium.

In tutte le forme si creano degli immunocomplessi (IC) circolanti che si depositano nella membrana basale (MB) e attivano la via alternativa del complemento. Ciò comporta la riduzione dei livelli sierici del C3, che si normalizza nell’arco di un mese nelle forme effettivamente post-infettive di nefrite, a guarigione completa. Se invece i livelli di C3 dovessero rimanere bassi è opportuno approfondire la diagnosi, cercando altre cause di nefrite. All’istologia si osserva proliferazione endoteliale, mesangiale ed epiteliale, con infiltrazione nella MB di polimorfonucleati (PMN), eosinofili, linfociti, macrofagi e plasmacellule. La biopsia evidenzierebbe tale infiltrato, ma di norma non si esegue nella GN post-infettiva acuta perché il monitoraggio della complementemia è sufficiente per affermare o escludere la diagnosi di tale forma di GN.

La patogenesi prevede l’attivazione infiammatoria della via alternativa del complemento (diminuzione del C3, C4 nella norma), con richiamo in situ di PMN e leucociti, produzione di citochine ed enzimi litici; le prime danno proliferazione intracapillare, extracapillare e intercapillare (endotelio, epitelio e mesangio

 

rispettivamente); i secondi determinano un danno della MB con conseguente proteinuria. Le plasmacellule facenti parte dell’infiltrato infiammatorio glomerulare producono Ig che si accumulano nella MB (IgG, C1q, C3 di solito; meno IgM, IgA, C4).

La sintomatologia del paziente è dominata da: macroematuria, proteinuria (minore dei range nefrosici) con edemi e pallore cutaneo, cilindruria, oliguria, ipertensione arteriosa, anoressia e dolori lombari. Essa di solito esordisce dopo 1-4 settimane da un’infezione delle alte vie respiratorie. Altre possibili presentazioni sono: macroematuria isolata (molto frequente!); encefalopatia ipertensiva; edema polmonare; scompenso cardiaco; sindrome nefrosica; artralgia; rush cutanei; endocardite; dolori addominali.

La diagnosi prevede:

  1. Esame urine: ematuria macroscopica; proteinuria minore del range nefrosico; cilindri eritrocitari e ialini;
  2. Funzionalità renale: ipercreatininemia; iperazotemia;
  3. Equilibrio idro-elettrolitico ed acido-base: iperkaliemia, iponatremia, acidosi metabolica (sono segnali di insufficienza renale in atto!);
  4. Sierologia: aumento del TAS, aumento del fattore reumatoide (FR), ipergammaglobulinemia IgG ed IgM; crioglobulinemia (75%); IC circolanti; ipocomplementemia (ridotto C3 ma C4 normale!).

Diagnosi differenziale:

– HUS

– GN membrano-proliferativa

– riacutizzazione di una GN cronica

– malattia autoimmune (LES, malattia di Wegener)

nefropatia di Schonlein-Henoch

– nefropatia di Berger

– infezioni delle vie urinarie

– nefrite familiare

 

La terapia prevede un approccio conservativo, che serve a risolvere l’edema, l’oligo-anuria, il sovraccarico emodinamico.

–          Di solito si fa una terapia di supporto, che limita l’assunzione di liquidi a 400-600 ml/m2/die.

–          Nel caso in cui il bambino sia oligo-anurico è necessario somministrare furosemide (1-3 mg/kg/die) per stimolare il flusso renale e la filtrazione, con aumento della produzione di urine.

–          La dialisi si riserva ai casi gravi di insufficienza renale conclamata.

–          La dieta in pazienti con GN post-infettiva prevede una restrizione al carico sodico in caso diipertensione o sovraccarico idrico (dieta iposodica: 400-1000 mg/kg/die); se i livelli di kaliemia sono elevati si osserva una dieta ipokaliemica (eliminare cacao, cioccolato, frutta secca, legumi, castagne, frutta ricca in potassio) o si può anche somministrare il Kayexalate, una resina a scambio ionico (1-3 g/kg/die). In caso di insufficienza renale acuta si deve somministrare una dieta ipoproteica (50% del fabbisogno per fascia d’età). Se è presente iperfosfatemia la dieta dovrà essere ipofosforemica.

–          In pazienti con ipertensione arteriosa il farmaco di prima scelta è il diuretico furosemide, alla dose sempre di 1-3 mg/kg/die o il calcio-antagonista nifedipina alla dose di 0,5-1 mg/kg/die. Meno usati sono gli ACE-inibitori (enalapril: 0,2-1 mg/kg/die) e i vasodilatatori (labetalolo: 2-10 mg/kg/die).Durante la crisi ipertensiva, invece, i farmaci impiegati sono: furosemide (1 mg/kg e.v.); nifedipina (0,5 mg/kg s.l.); diazossido (5 mg/kg e.v. in 20’); labetalolo (1-3 mg/kg/h e.v. in infusione continua); nitroprussiato di sodio (0,5 ng/kg/min in infusione continua).

Nefropatia da deposito di IgA (s. di Berger).

Rappresenta una forma di GN acuta legata ad aumentata produzione e deposito di IgA a livello della MB glomerulare, per anomalie del sistema dell’immunità IgA. Gruppi familiari di Berger hanno dimostrato l’importanza di fattori genetici. Si sviluppa in contemporanea ad un episodio di infezione delle alte vie respiratorie. Quindi mentre la GN post-infettiva è conseguente, a 1-4 settimane di distanza, ad un’infezione delle alte vie aeree, con successiva macroematuria, la s. di Berger invece è contemporanea alla sintomatologia infettiva aerea. Il paziente ha macroematuria in più episodi, durante il periodo del processo infettivo, per via dei depositi di IgA presenti nel glomerulo (possono depositarsi anche IgM, IgG, C3 e properdina). Le IgA sono aumentate anche in circolo durante tale fase sintomatica.

Al microscopio si osserva replicazione mesangiale focale e segmentale, con matrice aumentata; ci può essere una  proliferazione mesangiale con semilune.

 

Diagnosi differenziale:

– artrite reumatoide

– spondilite anchilosante

– artrite reattiva

– malattia infiammatoria cronica intestinale

celiachia e dermatite erpetiforme

HIV

– cirrosi epatica

 

La terapia di solito è di supporto, ma nel 20-40% dei casi la malattia progredisce verso il danno renale progressivo, 15-20 anni dopo l’esordio. Ipertensione protratta, insufficienza funzionale renale e proteinuria prolungata possono essere indici prognostici negativi. Va controllata la pressione arteriosa; alcuni pazienti traggono giovamento dall’assunzione di immunosoppressori o cortisonici. Gli ACE-inibitori e i sartani riducono la proteinuria e la velocità di evoluzione del danno.