Definizione:La sarcoidosi è una malattia infiammatoria granulomatosa  multi sistemica caratterizzata dalla presenza di granulomi non caseosi (a differenza di quelli tubercolari) che possono esitare in fibrosi.

La malattia può colpire praticamente qualsiasi  organo, ma il polmone è quello più comunemente interessato, seguito da cute, occhio e fegato.

Eziologia: idiopatica, l’ipotesi attualmente ritenuta più probabile è il contatto con un agente ambientale infettivo (micobatteri atipici , Propiniobacteriun acnes, virus,Yersinia ) o non infettivo ( insetticidi ,muffe ) che scatena una risposta infiammatoria in un ospite ad esso suscettibile; dagli studi più recente sta emergendo l’importanza della suscettibilità genetica nella patogenesi della malattia, con probabili relazioni fra specifici marker genetici e specifiche risposte immunitarie in seguito all’esposizione ad alcuni  agenti ambientali.

Epidemiologia: la malattia spesso si manifesta in soggetti giovani (picco 20-40 anni)altrimenti sani, è ubiquitaria, con lieve prevalenza nelle donne e nelle popolazioni nordiche.

Anatomia patologica:                                                             

La lesione tipica della sarcoidosi è il granuloma, questo è una lesione infiammatoria di tipo cronico, caratterizzata istologicamente dall’accumulo di cellule dell’infiammazione e tessuto fibroso;

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Sono presenti :

cellule giganti multinucleate ,che si dispongono al centro, derivate dalla fusione di cellule epitelioidi;

Le cellule giganti posso presentare al loro interno corpi di Schaumman,concrezioni laminate di materiale proteinaceo con calcificazioni all’interno del citosol,caratteristiche di sarcoidosi.

 

cellule epitelioidi,derivanti dai monociti, disposte tutt’attorno a palizzata;

-corona di linfociti;

 

-alone di fibrociti e plasmacellule.

 

Patogenesi

Ciò che porta alla formazione del granuloma sarcoidosico  sarebbe l’attivazione dei macrofagi polmonari in seguito all’incontro con l’antigene.I macrofagi attivati  reclutano le cellule mononucleate dell’interstizio, portando alla formazione del granuloma .In seguito , gli stessi macrofagi, presentano l’antigene al linfociti  T- helper, che proliferano e inducono, a loro volta, l’attivazione dei linfociti B con conseguente ipergamma globulimenemia, reperto piuttosto frequente nella malattia. Il granuloma può andare in seguito a risoluzione con riassorbimento,  a volte persiste  o lascia esiti fibrotici.

Clinica:

La presentazioni clinica della sarcoidosi è molto variabile, ma i disturbi iniziali  più frequenti  sono quelli respiratori con comparsa di tosse e dispnea, sintomi quindi aspecifici che spesso ritardano la diagnosi

Al secondo posto per frequenza ci sono i sintomi cutanei e oculari.

A livello cutaneo la lesione classica è l’eritema nodoso (rash transitorio) e, più frequentemente, lesioni maculo papulari;quest’ultime sono causate dai granulomi non caseosi e si presentano come papule violacee rilevate, di spessore fino a   1 cm e diametro inferiore a 3 cm, non dolenti e spesso,per questo sottovalutate dai pazienti.

 

 

 

 

 

 

A livello oculare   i pazienti spesso lamentano

fotofobia, offuscamento della vista e aumento della lacrimazione,

Nella gran parte dei casi si ha un’uveite anteriore (ovvero una flogosi della porzione anteriore della tunica vascolare dell’occhio) mentre più rara è la retinite.

Accanto a questi sintomi si associano quelli sistemici aspecifici con astenia, sudorazione notturna,febbre e perdita di peso.

Con il passare del tempo, all’interessamento polmonare, cutaneo e oculare si associa l’interessamento neurologico che è segnalato nel 10 % di tutti i pazienti con sarcoidosi.

L’interessamento del sistema nervoso può riguardare qualsiasi parte del sistema nervoso centrale e periferico. Spesso i pazienti lamentano crisi epilettiche, alterazioni cognitive, sintomi legati ad interessamento dei nervi cranici (ad esempio paralisi del VII o neurite ottica), mielopatia e  patologia ipotalamica anteriore con diabete insipido associato.

Frequente è anche la comparsa di un’ipercalcemia,con o senza ipercalciuria, legata all’aumentata produzione di 1,25 diidossivitamina  D da parte del granuloma. La vitamina aumenta l’assorbimento intestinale di calcio con conseguente ipercalcemia e frequente formazione di calcoli renali

Anche il cuore  può essere interessato,con interessamento granulomaoso del miocardio che può portare, nei casi più gravi, ad una frazione di eiezione inferiore al 10 % per lo svilupparsi di una cardiopatia congestizia. Particolare interessante è che oltre un quarto dei pazienti giapponesi con sarcoidosi sviluppa un coinvolgimento cardiaco,contro il 5 % dei pazienti europei e degli Stati Uniti.

Altrettanto importante è la comparsa di aritmie, soprattutto ventricolari, legate alla presenza dei granulomi miocardici che ostacolano la conduzione dell’impulso. Se è infiltrato il nodo atrio-ventricolare è possibile il blocco cardiaco.

Raro è il coinvolgimento di fegato, midollo osseo e milza (con comparsa di linfopenia e splenomegalia per sequestro di linfociti nelle aree della flogosi).

Complicanze: generalmente la malattia non rappresenta una minaccia per la vita del paziente; ad ogni modo le cause più comuni di morte sono l’interessamento polmonare diffuso con insufficienza respiratoria , aritmie fatali e insufficienza renale.

Diagnosi

Poichè la  causa della sarcoidosi non  è nota, la diagnosi è di esclusione e non può essere certa al 100%; si basa,infatti, sull’associazione tra  clinica, dati di laboratorio, imaging e esame anatomopatologico.

Esami di laboratorio->

spesso si evidenzia un’ipercalcemia e un aumento dell’ACE ( enzima convertitore dell’angiotensina).Frequente un’ipergammaglobilinemia.

BAL -> L’esame del liquido di lavaggio bronchiale rivela un aumento dei linfociti  e un’alterazione del rapporto CD4/CD8 (se superiore a 3, 5 è fortemente indicativo di sarcoidosi).

Imaging->

Radiografia del torace->esame di prima istanza, è in base ad essa che la sarcoidosi può essere distinta in cinque stadi:

 

Stadio 0: Radiografia normale
Stadio I: Allargamento dei soli linfonodi ilare o mediastinici
Stadio II: allargamento linfonodale con associate malattia  parenchimale
Stadio III: malattia esclusivamente parenchimale
Stadio IV: Fibrosi polmonare (end-stage lung)

 

Generalmente, ma non necessariamente, la malattia segue tutti gli stadi in modo ordinato e la possibilità di identificare lo stadio in cui si trova la malattia al momento della presentazione correla con la prognosi. Lo stadio uno è infatti associato a una  completa risoluzione nel 75 % dei casi, lo stadio 2 nel 30 % mentre solo un 10% nei pazienti allo stadio tre va incontro a risoluzione spontenea.

 

Approfondimento sull’imaging radiologico

RX

– Linfonodi: l’imaging del coinvolgimento  linfonodale nella sarcoidosi è molto caratteristico, un allargamento dei linfonodi ilari si ri trova nell’80% dei casi e tipico è l’ingrossamento simmetrico dei linfonodi ilari e nei linfonodi paratracheli di destra; il simultaneo coinvolgimento di questi linfonodi  è  foremente indicativo di sarcoidosi polmonare ed è noto come triade di Garland.
Riscontrare un ingrossamento simmetrico  dei linfonodi ilare importante per differenzie l’adenopatia da sarcoidosi  da  quella maligna o da TBC, condizioni che in genere danno un allargamento monolaterale o comunque asimmetrico.

L’allargamento  linfonodale regredisce  entro due anni nel 75 % dei casi.

Lo sviluppo di opacità parenchimali concomitanti alla scomparsa dell’ingrossamento linfonodale  deve far propendere per sarcoidosi piuttosto che per linfoma, dove l’interessamento linfonodale non  regredisce  nel momento in cui si sviluppano anomalie parenchimali.Nell’immagine si evidenziano i linfonodi paratracheali ( 1),ilari destra ( 2)  e ilari di sinistra (3) ingrossati.

 

 

 

 

 

Parenchima :Il  segno più precoce di interessamento polmonare è la comparsa di opacità micronodulari diffuse, simili a quelle della tubercolosi miliare, che rappresentano i granulomi , c’è da dire però che questo pattern spesso è difficile da identificare all’rx .

Più tardivamente si sviluppano delle opacità reticolo nodulari bilaterali simmetriche prevalenti nelle aree medie e superiori del polmone; queste opacità sono date dalla combinazione di granulomi e fibrosi .

Nell’immagine si apprezzano delle opacità reticolonodulari bilaterali.

In alcuni casi i granulomi interstiziali particolarmente grandi, possono obliterare gli spazi aerei con formazione di opacità mal definite: in questo casi all’rx si potrebbe pensare ad una patologia alveolare, ma è invece l’interessamento interstiziale particolarmente diffuso che causa questo patter atipico di sarcoidosi.

In genere riscontrare questo pattern è indicativo di malattia attiva e spesso con la terapia steroidea si ha una risoluzione del quadro .

 

La fibrosi polmonare si sviluppa nel 20% dei pazienti con malattia polmonare di lunga data.

L’Rx evidenzia opacità grossolane che si estendono dall’ilo ai lobi superiori e medi, con notevole distorsione degli ili e dislocazione delle scissure. La distorsione e l’ostruzione delle vie aeree in seguito alla fibrosi può determinare il fenomeno dell’air trapping ( l’aria entra durante l’inspirazione a non esce durante l’espirazione, per formazione di un meccanismo a valvola ) con conseguente distruzione dei setti alveolari e formazione di bolle che, occasionalmente, possono determinare pneumotorace spontaneo.

 

TC

L’imaging TC è molto più sensibile rispetto all’rx nell’identificare le alterazioni parenchimali polmonari in corso di sarcoidosi.

Si evidenziano noduli interstiziali delle dimensioni di 3-10 mm di diametro, che determinano un ingrossamento nodulare dell’interstizio peribroncovasale e dei setti interlobulari.Nell’immagine a fianco si evidenziano le  classiche opacità nodulari perilinfatiche.

A volte sono visibili noduli sub-pleurici che rappresentano i granulomi non caseosi conglutinati.

In caso di sviluppo di fibrosi,si evidenzia ispessimento settale, distorsione architetturale, cisti  e bronchiectasie .

 

 

Scintigrafia con Gallio-> è una metodica che permette di evidenziare il tipico aumento di captazione a livello dei linfonodi ilari, paratracheali e a livello delle ghiandole salivari .

Viene spesso utilizzate questa metodica per valutare l’attività di malattia.

 

 

Biopsia

Nella gran parte dei casi il tessuto è ottenuto mediante biopsia trans-bronchiale, che permette di arrivare alla diagnosi nel 90 % dei casi.

La mediastinoscopia rimane la procedura d’elezione per confermare la presenza o l’assenza di un linfoma nel mediastino.

Nei pazienti con lesioni cutanee deve essere eseguita una biopsia cutanea.

 

Terapia

Nei pazienti asintomatici, attualmente,  non viene indicata alcuna terapia; nei pazienti sintomatici , la terapia di scelta è quella  steroidea. Il dosaggio dei glucocorticoidi varia in base all’organo coinvolto , con dosaggi generalmente più elevati in caso di neurosarcoidosi  e più bassi per la forma cutanea.

In caso di scarsa tolleranza agli steroidi o di  terapia non efficace,i farmaci alternativi più utilizzati sono farmaci citotossici come il metotrexato , l’azatioprina e la ciclofosfamide.

Recentemente sono presi in esame agenti anti-TNF come etanercept e infliximab ,ma il ruolo di questi nuovi agenti è ancora in evoluzione e, c’è da sottolineare, nella gran parte dei pazienti la malattia può essere tenuta sotto controllo con la sola terapia steroidea.

 

Bibliografia

“Diagnostica per immagini e radioterapia” Cittadini  sesta edizione

“Principi di medicina interna” Harrison 17esima edizione