la PrPc si avvolge su se stessa formando una spirale (α-elica). La PrPsc mostra, invece, una modificazione conformazionale di alcuni siti molecolari che si distendono nei cosiddetti foglietti-β.

Definizione: Le malattie da prioni sono delle malattie  neurodegenerative a decorso fatale, determinate dall’accumulo cerebrale di una proteina anomala, la  proteina Prionica Scrapie (PrPSc), che rappresenta un agente infettivo atipico.

 

Patogenesi

Con  il termine ‘prione’, coniato nel 1982 da Stanley B. Prusiner, si vuole indicare  la proteina infettiva che  è alla base delle malattie prioniche: questa  è una proteina contenuta normalmente nella membrana cellulare dei neuroni,  nell’isoforma PrP-c  (c sta per cellulare ).

La PrP-c  è una proteina si 254 aminoacidi sintetizzata da un gene localizzato sul cromosoma 20 e  che  si caratterizza per un conformazione tridimensionale prevalentemente ad alfa -elica. Questa proteina viene sintetizzata,trasportata tramite vescicole di secrezione sulla superficie cellulare e, successivamente, rientra nella cellula dove viene degradata rapidame te nei lisosomi.

Nelle malattie prioniche questo meccanismo si altera: la proteina prionica

la PrPc si avvolge su se stessa formando una spirale (α-elica). La PrPsc mostra, invece, una modificazione conformazionale di alcuni siti molecolari che si distendono nei cosiddetti foglietti-β.
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responsabile della malattia rappresenta infatti  un’isoforma anomala della  proteina nativa e nota come  Prp Sc dove  sc sta per Scrapie ( vedi nota )  questa  proteina, in presenza della proteina normale,  ne indurrebbe un cambiamento conformazionale, con passaggio ad una struttura prevalentemente a foglietti beta, che la  rende resistente alle proteasi. L’isoforma anomale  si accumula quindi in ambiente prima  intra e in seguito  extracellulare determinando  il danno neuronale.

(NOTA-con ‘Scaprie’ ci si riferisce alla malattia prionica della pecora, una delle malattie prioniche note da più tempo, che determina nell’animale una perdita di coordinazione motoria e intenso prurito per cui l’animale si gratta in continuazione, da qui il termine scaprie dall’inglese to scrape =grattare)

La normale funzione della proteina non è nota, topi privati ( ‘Knock out ‘)per il gene che la codifica non mostrano alterazioni di sviluppo ma , fatto interessante,  risultano resistenti alla malattia da prioni , il che indica che è necessaria la presenza della proteina normale per  il determinarsi della malattia

(nota :con scaprie ci si riferisce alla malattia prionica della pecora, cuna delle malattie prioniche note da più tempo , che determina nell’animale una perdita di coordinazione motoria e intenso prurito per cui l’animale si gratta in continuazione , da qui il termine scaprie dall’inglese to scrape =grattare)

Classificazione

Le malattie prioniche  possono manifestarsi come malattie infettive, ereditarie o sporadiche; questo perché le cause che possono determinare il cambiamento conformazionale della proteina possono essere

-mutazioni ereditare ( forme familiari)

-mutazioni spontanee ( forme sporadiche )

-meccanismo a stampo innestato dall’incontro tra proteina nativa e proteina anomale (forme infettive).

In questo senso è importante considerare che i prioni sono gli  unici agenti patogeni in grado di infettare pur non possedendo un genoma di RNA o DNA .

Forme familiari

Forme sporadiche

Forme infettive

Insonnia familiare fatale Malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) Malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogena
Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) Kuru
 Malattia di Creutzfeldt-Jakob familiare ( f-CJD) Nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob

 

 

 Epidemiologia

La forma sporadica della malattia di Creutzfeldt-Jakob  è la malattia prionica più comune , rende conto dell’85% di tutti i casi di malattia prionica umana, con un’incidenza di 1 su 1.000.000 di abitanti .mentre la forma ereditaria è responsabile del 15 % di tutti i casi.

La forma iatrogena della  malattia di Creutzfeldt-Jakob sembra verificarsi con il trapianto di cornea, trapianto di dura madre o con terapia  con preparati di ormone della crescita ( GH) ottenuto da ipofisi contaminate.I casi iatrogeni accertati ammontano attualmente a circa 200.

Interessante è poi l’epidemiologia delle variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob che è stata descritta  in Inghilterra in seguito , probabilmente, al consumo di carni bovine infette con oltre 180 casi registrati. Il primo dei quali nel 1996.

Il Kuru è una malattia prionica che ormai  può ritenersi scomparsa, legata a riti di cannibalismo (cessati dagli anni 50 )   con ingestione di materiale cerebrale nella popolazione Fore della Nuova Guinea

 

 

Anatomia patologica

La caratteristica tipica delle malattie prioniche è l’assenza di qualsiasi risposta infiammatoria nei tessuti interessati dalla patologia,ovvero corteccia , nuclei della base e cervelletto.

L’aspetto tipico è la degenerazione spongiforme ovvero la presenza di numerosi vacuoli di 1-5 micron  nel contesto del neuropilo (regione compresa tra i corpi cellulari dei neuroni, formata quindi da un intreccio di  terminali assonici dendriti e processi delle cellule gliali ) che assume quindi aspetto a spugna, ( queste malattie sono infatti note  anche come malattie spongiformi ) associata a  proliferazione di astociti fibrosi (gliosi astrocitaria) che formano una fitta rete .

La presenza di placche amiloidi, sebbene presenti anche nella CJD, è più tipica  della GSS e del Kuru, dove si riscontrano queste placche  costituite da un core centrale di amiloide circondato da proteine fibrillari disposte a raggiera, a distribuzione prevalentemente cerebellare.

Modalità di trasmissione

In generale, la trasmissione delle malattie prioniche da una specie all’altra non è efficiente. Questa barriera di specie è collegata al grado  di omologia tra la proteina PrP-c dell’ospite e quella prionica  ( Prp-Sc) infatti, solo se c’è un certo grado di omologia tra le due, la forma prionica può indurre i cambiamenti conformazionali  su quella nativa e  dare, quindi, origine alla malattia.

Diagnosi

La  diagnosi delle malattie prioniche si basa su

-clinica

– EEG ( utile nella CJD)

-studi immunochimici su biopsia

-esame del liquor

-imaging

 

  • Clinica

In generale, le malattie prioniche presentano un incubazione molto lenta anche di molti anni , durante i quali è molto difficile evidenziare anomalie. Una volta che però diventa sintomatica, la progresione è molto rapida e  nel corso di settimane o mesi si arriva ad un grave deterioramento cognitivo . In breve verrano trattati i sintomi più frequenti nelle diverse forme di malattia prionica

CJD

Dopo sintomi prodromici aspecifici , con perdita di peso , astenia e malessere generale, comincia una rapida progressione verso uno stato di demenza con perdita di memoria e alterazione pressochè di tutte le funzioni cognitive; spesso si associano mioclonie , che persistono anche nel sonno, disturbi visivi e sintomi extrapiramidali ( tremori , rigidità).

In genere la morte avviene dopo 6-12 mesi

v CJD  e CJD iatrogena

Nella variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob , predominano i disturbi cerebellari su quelli della demenza e il decorso clinico in genere è più lento.

GSS

In questa malattia la clinica è dominata dalla presenza di atassia cerebellare  e sintomi da coinvolgimento delle corna midollari anteriori (deficit motorio, amiotrofia e fascicolazioni muscolari) con demenza tardiva e morte in genere  dopo circa cinque anni.

INSONNIA FAMILIARE FATALE

Malattia rapidamente mortale, si caratterizza per disturbi della vigilanza e del sonno seguiti da demenza e disturbi disautonomici  (minzione , defecazione, sudorazione)

 

  • Elettroencefalogramma

Nella CJD  è tipico , con presenza di complessi periodici , in genere bi o tri-fasici con frequenza di circa 1 ciclo al secondo, ripetite ad ad alto voltaggio.

  • Immunochimica

Consiste  nella valutazione della presenza della proteina anomala (PrR-Sc) mediante un test immunologico eseguito su un campione bioptico. Il campione di tessuto viene sottoposto ad una digestione  proteasica   con la  proteinasi K (P27-30) ; la forma fisiologica PrPc viene completamente degradata dalla proteasi , mentre la forma infettiva PrPsc  è  resistente ad essa. Successivamente vengono somministrati gli anticorpi anti-Prp , che andranno a legarsi in presenza di proteina non degradata ( e quindi anomala)

Encefalopatia Spongiforme bovina (BSE), si evidenziano gli assoni con accumulo della PrPsc

Si tratta di un test quantitativo  molto sensibile, ma il limite è rappresentato dalla non uniforme distribuzione della malattia e quindi  i possibili falsi negativi in un campione limitato come una biospsioa.

È chiaro che in assenza della proteina PrP-Sc ma in presenza di alterazioni istologiche tipiche della malattia(degenerazione spongiforme ) la diagnosi è comunque posta.

Recentemente è stata messa a punto una metodica che permette di diagnosticare la malattia attraverso l’esame di materiale proveniente da biopsie tonsillari e appedicolari , in cui può riscontrarsi la presenza della proteina anomala ; non è però ancora noto in quale fase del periodo di incubazione il test possa risultare positivo.

 

  • Esame liquorale

Frequente, sebbene aspecifica, è la presenza della proteina 14.3.3, che risulta elevata nei pasioni con CJD .Importante è la valutazione della NSE ( enolasi neurono specifica ) che aumenta in caso di distruzione neuronale massiva diventando quindi  indice  di attività di malattia

  • Imaging

 

La Risonanza Magnetica permette di evidenziare le aree di degenerazione neuronale a livello corticale ed a livello dei nuclei della base che si presentano

 

come aree iperintense nelle sequenze FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery- sequenza  che sopprime il segnale del liquor) e in quelle in pesate in diffusione. Questo fenomeno prende il nome di ‘ribboning’ corticale, e permette di differenziare le malattie prioniche da altre forme neurodegenerative, quali malattia di Alzheimer, che non mostrano quest’aspetto.

Nelle sequenze pesate in diffusione,nella forma della CJD tipica, si evidenziano aree di iperintensità corticale periferica,  invece nella  variante della CJD è tipica l’iperintensità in diffusione a livello del pulvinar, del talamo e del caudato.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapia

Ad oggi non esiste alcuna terapia efficace per la prevenzione o la cura delle malattie prioniche.

Le fenotiazine e le acridine sono dei farmaci che inibiscono la formazione di PcP-Sc in celllule in coltura  e sono in corso studi clinici per valutarne l’efficacia nell’uomo.

Più recentemente si è dimostrato che anticorpi anti-Prp possano portare alla completa eliminazione della proteina Prp-Sc nelle cellule in coltura, ma ancora non sono cominciati gli studi sull’uomo.

 

 

APPROFONDIMENTO : IL CASO DELLA MUCCA PAZZA

Con mucca pazza, si vuole identificare una malattia neurologica  cronica degenerativa bovina (nota come encefalopatia spongiforme bovina- BSE) che determina  modifiche del comportamento dell’animale con  ansia,aggressività, seguite da perdita della montata lattea e dell’equilibrio.

Il primo caso di Bse è stato registrato in Inghilterra nel 1986, la causa dell’insorgenza della malattia fu imputata all’uso di farine animali come supplemento proteico nell’alimentazione dei bovini.

Sembra infatti che, durante i processi di lavorazione di mangime costituito anche da carni e da ossa bovine, si sia selezionata una forma particolarmente resistente al calore di PrP e che poi sia stata successivamente ri-selezionata molte volte perchè lo stesso bestiame infettato dal magime contaminato veniva a sua volta macellato per produrre altri mangimi

Il caso scoppiò nel 1996 quando in Inghilterra la comunità scientifica ammise che 10 giovani erano morti a causa di ingestione di carne bovina infettata da BSE; la malattia prese il nome di nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jacob (vCJD o nvCJD) .Il clamore sollevato fu notevole, si scatenò una vera e propria fobia della carne, con  centinaia di animali abbattuti e crollo delle vendite delle carni;in Italia, il ministero della salute bandì la vendita della Fiorentina, la tradizionale bistecca  con l’osso.

C’è da dire che  è stato dimostrato che il grado di “infettività” non è uguale per tutti gli organi e tessuti della mucca, il più  infettivo è risultato  il cervello, il midollo spinale (da non confondersi con il midollo osseo – il cosidetto ossobuco),la milza, alcune parti dell’intestino ed il timo. Non si è mai osservata infettività per il tessuto muscolare,cioè la  vera e propria carne e per il latte.

Ad ogni modo  il numero dei casi di vCJD è ancora limitato, fino ad oggi sono stati riconosciuti 190 casi,quindi non si può dire se ci si trova di fronte ad una nuova epidemia; in aggiunta,  il rischio di malattia nell’uomo, allo stato attuale delle conoscenze, deve essere considerato molto basso .

In seguito all’esplosione di questi casi , sono state attuate una serie di norme preventive, ad esempio attualmente è vietato l’uso di mangimi animali con farine di carne ed ossa e le regole da rispettare nell’etichettatura delle carni bovine sono molto più rigide di un tempo e devono consentire sempre la tracciabilità  dell’allevamento.

Un possibile suggerimento è quello della semplice  prudenza,evitandole carni a rischio ( hamburger e preparati industriali a base di carni tritate ) e preferire quelle bovine  da comprare  possibilmente nelle macelleria che offrono la garanzia della certificazione di provenienza.

 

Fonti

Harrison Principi di medicina interna, 17 esima edizione

Cambier Neurologia 11 esima edizione