Il seguente articolo inerente l’epatocarcinoma è a cura del Dottor Paolo Panaccio

Laureato con Lode in medicina e chirurgia presso l’università degli studi ‘G. d’Annunzio’ di Chieti – Pescara

 

Definizione: l’epatocarcinoma (o HCC) è il tumore primitivo del fegato più frequente, ed origina dagli epatociti

Epidemiologia: Incidenza mondiale: 500.000 nuovi casi ogni anno
Mortalità 800.000 casi /anno
Africa sub-sahariana, cina, sud est asiatico: >100 casi/100,000/anno
Bacino mediterraneo: HCC su cirrosi (70% casi)  5-20 casi/100.000/anno
Nord europa, UK, USA: <5 casi/100000
Picco d’insorgenza tra 50 e 70 anni
l’epatocarcinoma su cirrosi  M:F=6:1
l’epatocarcinoma su fegato sano  M:F=1:1

l’epatocarcinoma rappresenta il 90% delle neoplasie epatiche primitive maligne. Molto meno frequenti risultano il colangiocarcinoma (circa 10%), angiosarcoma, emangioendotelioma

Epidemiologia epatocarcinoma
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Fattori di rischio: età, sesso M, cirrosi (70-80% HCV – HBV correlata), infezione cronica HCV-HBV, emocromatosi, malattie epatiche genetiche

Cofattori e promuoventi: alcool, radiazione ionizzanti, contraccettivi orali, anabolizzanti, aflatossine (prodotti metabolici dell’Aspergillus Flavus->  presenti in arachidi, soia e cereali e quindi particolarmente presenti nella dieta di popolazione africane ed orientali )

Anatomia Patologica:
– i noduli displasici sono lesioni precancerose: lesioni nodulari di almeno 1 mm con displasia; soffici, determinano bozzatura della superficie epatica. Tendono a perdere la differenziazione (basso grado con atipia lieve-> alto grado con atipia moderata )
– l’epatocarcinoma su fegato sano: nodulo biancastro duro, più frequente a destra, presenza di noduli satelliti (diffusione portale), talvolta multicentrico ( più noduli di uguali dimensioni sincroni, oppure 1 nodulo di dimensioni diverse dalle altre lesioni, come risultato di una metastatizzazione intraepatica )
– l’epatocarcinoma su fegato cirrotico: stesse caratteristiche precedenti ma con una maggiore frequenza di multicentricità (risultante da una crescita infiltrativa, metastatizzazione intraepatica frequente )
– macroscopicamente l’HCC si divide in:
a) tipo espansivo (unifocale, massa solida soffice, circondato da una pseudocapsula )
b) tipo infiltrante (meno differenziato, a margini indistinti e spesso ramificato )
c) tipo multifocale o diffuso (con noduli multipli e piccoli )

Cinetica di sviluppo: tre tipi di tumore->  ad accrescimento rapido, medio, lento. Alternano un profilo evolutivo con periodi di quiescenza. Il Doubling Time è mediamente di 6.5 mesi ( timing screening ecografico semestrale ).

Modalità di diffusione:
–    L’estensione extracapsulare è dimensioni-dipendente; tumori multipli sono presenti nel 34% dei pz con HCC <2 cm e nel 61% dei pz con HCC di 3-5 cm.
–    Invasione portale 32-70% (diretta o per compressione) ->  trombosi segmentaria o trombosi totale e conseguente ipertensione portale
–    Invasione vv.sovraepatiche 4-23%

Segni e sintomi:
la diagnosi clinica in paziente cirrotico è spesso difficoltosa.
Possiamo riscontrare: scompenso epatico (ascite, ittero, encefalopatia, emorragia da varici esofagee); astenia, anoressia, calo ponderale, dolore in ipocondrio dx, massa palpabile, trombosi portale.
Se la lesione è piccola e unifocale->  pz asintomatico
Quindi se abbiamo un pz con conosciuta storia di cirrosi che peggiora le condizione clinico-laboratoristiche o compare febbre-dolore-disagio sovramesocolico ->  epatocarcinoma

BILANCIO PRETERAPEUTICO
–    Porre diagnosi di epatocarcinoma
–    Valutare stadio neoplastico
–    Caratterizzare la cirrosi (eziologia, stadio di insufficienza epatica e ipertensione portale )

DIAGNOSI:
1)    Ecografia: valutazione del grado di cirrosi (caratteristiche del fegato, quantificazione dell’ascite, splenomegalia); caratterizzazione del tumore (dimensioni, uni/multifocalità, lobarità, dilatazione vie biliari intra ed extraepatiche ).
2)    Ecocolordoppler: valutazione del grado di cirrosi (flusso portale, segni di ipertensione portale e/o trombosi portale); caratterizzazione del tumore (invasione vascolare macroscopica, vascolarizzazione del nodulo… se a “canestro” d.d. con nodulo rigenerativo )
3)    TC addome + lipiodol: conferma della diagnosi ecografica (nodulo ipodenso senza mdc, enhancement in fase arteriosa con mdc, infiltrazione vascolare macroscopica, ascite e versamento pleurico ); importante metodica per la scelta della strategia terapeutica (distretti di vascolarizzazione portale e sovraepatici, studio volumetrico del fegato, segni di ipertensione portale e splenomegalia )
4)    Arteriografia selettiva: caratterizzazione vascolare del tumore (arteria afferente, neoangiogenesi, neoformazione ipervascolarizzata, circolo anarchico). Si associa a chemioembolizzazione TACE

5) CE-MR (contrast enhancement magnetic risonance)

6)    Bx ecoguidata: caratterizzazione istologica e molecolare del tumore con diagnosi di neoplasia certa, grading. Vi sono dubbi però sulla reale utilità e sul rischio di “seeding” sul tragitto dell’ago.
7)    Esami laboratoristici: alfa-feto-proteina->  diagnostica per HCC >400 ng/mL. Gli HCC G3 o G4 non esprimono sempre questo marker

 

FLOW-CHART DIAGNOSTICA

diagnosi epatocarcinoma

 

 

 

 

 

 

 

 

(Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughs AK, et al. EASL Panel of Experts on HCC. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001;35:421–430)

 

Consensus Conference: per fare diagnosi di epatocarcinoma: 2 esami di imagin con evidenza di lesione >2 cm, ipervascolarizzata in fase arteriosa o 1 esame associata ad alfafetoproteina >400ng/ml.
Se lesioni diffuse o <2 cm, pz di sesso maschile, >50aa, sieroconversione virale -> sospetto epatocarcinoma -> approfondimento diagnostico.

 

Quindi in sintesi:

Nodulo
<1  cm =>  sorveglianza (follow-up)
1- 2 cm => biopsia
Oltre 2 cm => si considera maligno => tac per valutare la vascolarizzazione e la stadiazione

 

“Nowadays, early HCC diagnosis is feasible in 30–60% of cases in developed countries and this enables the application of curative treatments. In fact, while tumors less than 2 cm in diameter represented <5% of the cases in the early nineties in Europe, currently they represent up to 30% of cases in Japan. This trend is expected to continue growing in parallel to the wider implementation of surveillance policies in developed countries. However, detection of these minute nodules of _2 cm poses a diagnostic challenge as they are difficult to characterize by radiological or pathological examination . Proper definition of nodules as pre-neoplastic lesions or early HCC has critical implications. Dysplastic lesions should be followed by regular imaging studies, since at least one-third of them develop a malignant phenotype . Conversely, early tumors are treated with potentially curative procedures – albeit expensive – such as resection, transplantation and percutaneous ablation. Thus, there is an urgent need to identify better tools to characterize these lesions. Otherwise, the cost–effectiveness of the recall policies applied within surveillance programs will Be significantly undermined.” (Journal of Hepatology 2012 vol 56 | 908-943) (Guide Lines EASL – EORTC)

 

PREVENZIONE:

–        Vaccinazione anti-HBV (particolarmente utile per ridurre la trasmissione perinatale o postnatale precoce di HBV)

–        Terapia antivirale (lamivudina, interferone, adefovir, entecavir, telbivudine, tenofovir)

–        Sorveglianza (applicazione periodica di test diagnostici su pazienti a rischio di sviluppo della patologia). L’utilità e l’applicabilità sono influenzati da molteplici fattori, quali l’incidenza della malattia nella popolazione target in questione, la disponibilità di test diagnostici efficaci, i costi.

 

è “The aim of surveillance is to obtain a reduction in disease-related mortality. This is usually achieved through an early diagnosis (stage migration) that, in turn, enhances the applicability and cost–effectiveness of curative therapies. Stage migration, however, cannot serve as a surrogate for the main end-point, which is patient survival”.

 

The ideal interval of surveillance for HCC should be dictated by two main features: rate of tumor growth up to the limit of itsdetectability, and tumor incidence in the target population. Based on available knowledge on mean HCC volume doubling time. A 6-month interval represents a reasonable choice. Considering, though, that inter-patient variability is so huge, a shorter 3-month interval has been proposed by Japanese guidelines

 

Journal of Hepatology 2012 num 56

 

 

Journal of Hepatology 2012 Num 56

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Journal of Hepatology 2012 Num 56

 

 

Journal of Hepatology 2012 Num 56

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

STADIAZIONE

Tumore primitivo Linfonodi regionali Metastasi a distanza
TX, non determinato NX, non determinabili MX, non determinabili
T0, non si evidenzia N0, assenza metastasi M0, assenza a distanza
T1, si mostra un nodulo singolo N1, presenza di metastasi M1, presenza delle forme a distanza
T2, noduli multipli (dimensioni inferiori ai 5 cm) *
T3, noduli multipli (dimensioni superiori ai 5 cm) *
T4, interessamento altri organi o con perforazione peritoneo viscerale *

In definitiva gli stadi secondo il TNM sarebbero:

Stadio T-N-M
I T1 – N0 – M0
II T2 – N0 – M0
IIIA T3 – N0 – M0
IIIB T4 – N0 – M0
IIIC T (ogni forma)- N1 – M0
IV T (ogni forma)- N (ogni forma)- M1

VALUTAZIONE DELLA CIRROSI:
in presenza di cirrosi oltre allo stadio della neoplasia deve essere considerato la gravità della epatopatia secondo la classificazione di Child-Pough

Measure                                                     1 point                     2 points                                              3 points
Total bilirubin, μmol/l (mg/dl)         <34 (</=2)                34-50 (2-3)                                          >50 (>3)
Serum albumin, g/l                                  >35                            28-35                                                   <28
PT INR                                                       <1.7                           1.71-2.30                                             > 2.30
Ascites                                                         None                        Mild                                             Moderate to Severe
Hepatic encephalopathy                         None                  Grade I-II                                   Grade III-IV (or refractory)

Points    Class        One year survival    Two year survival
5-6          A                         100%                85%
7-9          B                           81%                 57%
10-15        C                          45%                35%

Classificazione di Okuda

Estensione del tumore >50% del fegato
Ascite +/ –
Albumina <3 g/dl
Bilirubina >3 mg/dl

Okuda 1: forma limitata
Okuda 2: forma intermedia
Okuda 3: cirrosi evoluta (Child C) / neoplasia Okuda III

TRATTAMENTO:
I criteri di Barcellona uniscono lo stadio neoplastico alla strategia terapeutica, mira a incorporare una stima prognostica e potenziali avanzamenti terapeutici in un’unica proposta

 

 

 

 

 

 

 

 

– trattamenti curativi: inducono una risposta completa in un alta % di pazienti e migliorano la sopravvivenza (resezione, trapianto, ablazioni percutanee e laparoscopiche )
– trattamenti palliativi: a volte possono ottenere una buona risposta e migliorano la sopravvivenza. Non hanno ovviamente intenti curativi

–    T1, T2 e parte del T3 sono candidati alla chirurgia, parte del T3 e T4 per la TACE
–    Child A con HCC localizzato: chirurgia
–    Child A e Child B iniziale con HCC multiplo: TACE ( anche nei pz con trombosi portale e funzione epatica accettabile )
–    Child C: trattamento conservativo

Resezione: lo stadio della malattia influisce sul risultato; la diagnosi precoce di epatocarcinoma migliora drammaticamente la quota di resecabilità. Gli Stadi I e II sono associati al miglior risultato a lungo termine. Le dimensioni sono associate all’intervallo libero da malattia.

–    L’unica terapia con finalità radicale è quella chirurgica rappresentata dalla chirurgia resettiva epatica o dal trapianto di fegato
–    In assenza di cirrosi sono suscettibili di terapia resettiva con intento radicale (R0): HCC in stadio I – HCC in stadio II – HCC in stadio IIIa (N0)
–    In assenza di cirrosi sono suscettibili di terapia resettiva con intento NON radicale: HCC in stadio IIIb (N1)
–    NON sono resecabili: HCC stadio IV
–    In presenza di cirrosi sono suscettibili di terapia chirurgica solamente i pz Child A e Child B

Il trapianto di fegato è effettuabile nei pz:
–    epatocarcinoma unico <5 cm Child C
–    epatocarcinoma multiplo monolobare <5cm
–    Child C

Criteri di Milano (pazienti con epatocarcinoma candidabili all’intervento): lesione singola di dimensioni ≤ 5 cm o fino a 3 lesioni ciascuna con dimensioni ≤ 3 cm, in assenza di metastasi a distanza e di infiltrazione macrovascolare ( Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, et al. (1996). Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis.. N Engl J Med 334: 693-699 )
Punto cruciale: il potenziale beneficio si ottiene se il tempo di attesa è inferiore a 6 mesi. Il tempo di attesa può, a volte, superare il 12 mesi
Diversi studi ( Llovet, Bruiz et Al. Hepatology 2001 ) evidenziano che il trapianto da vivente ha un miglior rapporto costo/beneficio vs cadavere per gli early HCC dove la lista di attesa eccede i 7 mesi.

TRATTAMENTI PALLIATIVI
Quasi il 90% degli HCC è inoperabile. I trattamenti palliativi utilizzati sono : TACE, PEI, RITA, RF, CHIRURGIA. L’approccio è sempre multidisciplinare.
PEI: percutaneous ethanol injection (economica, facile da eseguire, pochi effetti collaterali )
RF (ago raffreddato singolo o multiplo, o associato ad uncini multipli a J), RITA, Laser, MCT (microwave coagulation therapy)
TACE:  Chemioembolizzazione endoarteriosa
È una procedura radiologica interventistica che consiste nell’iniettare nei rami arteriosi afferenti al K un farmaco chemioterapico emulsionato con un mdc (LUF) mediante accesso percutaneo transfemorale. L’impregnazione del tessuto neoplastico da parte dell’emulsionante permette di concentrare molto il farmaco in sede tumorale => necrosi coagulativa.
è applicata a pazienti con malattia avanzata, e non indicata negli stadi precoci (risultati peggiore confrontati con la resezione). La TACE può essere seguita dalla resezione ( pz Child A o Child B iniziale con HCC >= 8 cm, localizzati ma non resecabili )-> lipiodol-TACE 2 o 4 cicli con intervallo di 2-3 mesi per un totale di circa 6-8 mesi -> resezione. La sopravvivenza a 5 aa con resezione sequenziale è del 30-50 % ( versus 7-15% senza resezione sequenziale ) ( Chen et Al. 1996 Hepatology )
Controindicazioni sono: età oltre i 75 aa, invasione vascolare, ascite refrattaria, insufficienza renale.
Complicanze: febbre, dolore addominale, anoressia, versamento ascitico.

 

Focus on: Sorafenib (a cura del Dottor Marco Loiodice)
Sorafenib è un inibitore multichinasico attivo per via orale recentemente approvato in Europa per il trattamento del carcinoma epatico. In monoterapia, sorafenib prolunga la sopravvivenza e ritarda il tempo alla progressione nei pazienti con epatocarcinoma avanzato che non sono candidati a trattamenti potenzialmente curativi o alla chemioembolizzazione trans-arteriosa.
Il principio attivo inibisce i recettori della tirosin-chinasi (VEGF-R e PDGF-R β) e quelli delle serin/treonin-chinasi intracellulari (Raf-1, B-Raf, wild-type e mutante): tutte queste chinasi sono coinvolte nella proliferazione delle cellule tumorali e nell’angiogenesi tumorale.

NB il binomio chirurgia-chemioterapia è efficace in quanto riduce la massa tumorale e aumenta la sopravvivenza a 5 anni.
NB la chemioterapia pre operatoria può rendere metastasi inoperabili, aggredibili chirurgicamente (alcune metastasi scompaiono, altre si riducono di dimensioni).
Quindi oggi rispetto al passato si possono operare anche i tumori bilobari!

Prognosi: La prognosi è condizionata dallo stadio e dall’insufficienza epatica.
La causa di morte è l’insufficienza epatica (cui segue quella renale): insufficienza epato-renale .

 

 

Bibliografia

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJM199603143341104

http://www.easl.eu/_clinical-practice-guideline

http://www.easl.eu/assets/application/files/d38c7689f123edf_file.pdf