Sindrome metabolica-Definizione

Con il termine di sindrome metabolica si identifica una condizione clinica ad alto rischio cardiovascolare per la presenza di multipli fattori di rischio quali l’ipertensione arteriosa, l’obesità viscerale (obesità centrale), uno stato di insulino resistenza, la dislipidemia e un alto rischio trombotico. Conosciuta anche con il nome di Sindrome X e di sindrome da insulino-resistenza.

 

Sindrome metabolica-Fisiopatologia

La combinazione di queste  condizioni cliniche comporta un incremento esponenziale del rischio di morte per cause cardiovascolari. Alla base dell’aumentato rischio abbiamo un accumulo del grasso viscerale che, come ben noto, ha anche attività ormonale. Le cellule adipose sono responsabili della produzione di adipochine, citochine ad attività ormonale, in grado di determinare uno stato di insulino resistenza,dislipidemia, stato infiammatorio, aumento del rischio trombotico e un aumentato rischio aterogenico.

 

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L’insulino-resistenza

Il tessuto adiposo produce varie molecole in grado di indurre insulino-resistenza quali:

 

  • il TNF-alfa viene prodotto in condizioni di insulino resistenza e di ipertrofia del tessuto adiposo. Molecola ad attività proinfiammatoria, inbisce la trasmissione intracellulare dell’insulina inibendo l’attività del recettore insulinico (IR) e del suo substrato IRS-1.

 

  • la resistina è una molecola prodotta dall’adipocita che agisce prevalentemente a livello del sistema immunitario determinando l’aumento della secrezione di citochine pro-infiamatorie quali l’interleuchina 1-6-12, TNF-alfa. Inoltre determina l’aumento dell’espressione delle molecole di adesione cellulare ICAM1 e VCAM1 coinvolte nei meccanismi di reclutamento leucocitario. Pertanto è coinvolta nello stato di infiammazione cronica che affligge i pazienti obesi e con diabete mellito di tipo 2 (DM2). Tuttavia non è del tutto chiaro il reale ruolo di questo ormone nella genesi del DM2.

 

  • l’interleuchina 6 è una citochina pro-infiammatoria prodotta dalle cellule adipose nei soggetti obesi. Media l’attivazione dei processi infiammatori. Questa citochina attiva i SOCS (soppressori del segnale citochinico) in grado di bloccare il signaling insulinico intracellulare.

 

 

La dislipidemia

Nei pazienti con insulino-resistenza e iperinsulinemia si ha un aumento dei livelli degli acidi grassi liberi non esterificati(NEFA). Normalmente queste molecole vengono veicolate verso il tessuto adiposo, nel fegato e nel tessuto muscolare. Nei pazienti con insulino resistenza si ha una diminuzione della captazione di queste molecole da parte del tessuto muscolare con conseguente accumulo epatico. Si ha la cosiddetta statosi epatica non alcolica anche conosciuta con il termine di NAFLD (non-alcolic fatty liver disease) e NASH (non-alcolic steato hepatitis). Il fegato, inondato di acidi grassi, risponde producendo una maggiore quantità di VLDL che vengono immesse in circolo. Si ricorda che le VLDL sono macromolecole responsabili del trasporto di trigliceridi, colesterolo esterificato dal fegato ai tessuti periferici (cellule endoteliali, tessuto adiposo, tessuto muscolare). L’aumentata produzione è anche conseguenza degli aumentati livelli di glucosio plasmatico e dello stato infiammatorio che comportano una diminuita utilizzazione degli acidi grassi da parte del fegato per il blocco della carnitin-palmitoil transferasi (il cosiddetto shuttle della carnitina) responsabile del trasporto di acidi grassi stessi dal citoplasma  al mitocondrio dell’epatocita.

Nei pazienti con sindrome metabolica si ha un aumento dei livelli di LDL (molecola aterogena) e una diminuzione dei livelli di HDL che hanno un effetto protettivo sulla parete vasale.

 

L’infiammazione cronica

Come accennato per l’insulino resistenza, le molecole prodotte dal tessuto adiposo, sono responsabili di uno stato infiammatorio sistemico evidenziato da un aumento dei livelli di proteina C reattiva (PCR) e del fibrinogeno.

 

L’aterosclerosi

Lo stato infiammatorio sistemico, la dislipidemia, l’iperinsulinemia associata all’insulino-resistenza contribuiscono a determinare un aumento del rischio di formazione di placche aterosclerotiche.

La dislipidemia è caratterizzata da un aumento dei livelli di trigliceridi e di LDL circolanti e una diminuzione dei livelli di HDL. Normalmente le LDL favoriscono l’accumulo di colesterolo nella parete vasale mentre, le HDL, sono responsabili della loro rimozione.

Lo stato infiammatorio determina un aumento della permeabilità endoteliale nei confronti dei lipidi dal torrente ematico e facilita il passaggio dei monociti circolanti nella parete vasale, cellule coinvolte nei meccanismi di formazione della placca aterosclerotica. L’adesione da parte di queste cellule infiammatorie è facilitata dall’espressione delle molecole di adesione (ICAM1, VCAM1, E-Selectina).

L’insulino-resistenza si esplica anche a livello della cellula endoteliale. In condizioni fisiologiche l’insulina induce la produzione dell’enzima Ossido Nitrico sintetasi da parte della cellula endoteliale;  in caso di insulino-resistenza si ha una riduzione della produzione di questo enzima con conseguente riduzione della produzione di Ossido Nitrico, importante molecola con azione protettiva, anti-aterogena e  anti-trombotica nei confronti dell’endotelio vascolare.

 

La trombosi

Lo stato infiammatorio, unitamente alla malattia vasale, determinano un aumento del rischio di eventi trombotici.  Nei soggetti con sindrome metabolica i livelli di fibrinogeno e di PAI-1 (plasminogen activator inhibitor) sono elevati.

Il fibrinogeno è un importante glicoproteina del plasma coinvolta nei meccanismi di coagulazione del sangue. Viene convertita in fibrina mediante l’azione della trombina. I livelli di fibrinogeno risultano elevati per tutte le cause di infiammazione (infezioni, tumori, malattie auto-immuni ecc.).

Il PAI-1 è una serino proteasi che inibisce la conversione del plasminogeno in plasmina, importante molecola ad azione fibrinolitica.

Elevati livelli di PAI-1 sono associati ad un aumento del rischio cardiovascolare e di  eventi trombotici. Lo stato di iperinsulinemia sembrerebbe associata all’aumentata espressione di tale enzima.

Inoltre, nei soggetti obesi e con insulino-resistenza, le piastrine sono più resistenti all’azione degli anti-aggreganti endogeni quali Insulina e Ossido Nitrico.

 

L’ipertensione arteriosa

L’endotelio vascolare gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della pressione arteriosa sistemica, agendo soprattutto sui meccanismi di modulazione delle resistenze periferiche.

L’Ossido Nitrico ha una importante funzione nel regolare le resistenze vascolari determinando vasodilatazione arteriosa e venosa. Come esposto precedentemente, in questa sindrome, si ha una notevole riduzione di tale molecola.

Inoltre l’iperinsulinemia favorisce il riassorbimento renale di Sodio e Acqua con conseguente aumento della volemia e  aumento della pressione arteriosa sistemica, un aumento della risposta vasocostrittrice operata dall’angiotensina II e dall’aldosterone.

In ultimo, l’infiammazione e la disfunzione endoteliale, causano un  aumento di produzione di endotelina, ad opera delle cellule endoteliali danneggiate, che ha un alto potere vasocostrittore.

 

Sindrome metabolica-Clinica e Diagnosi

I soggetti affetti da tale sindrome presentano frequentemente all’anamnesi e all’esame obiettivo:

  • sovrappeso od obesità (con deposizione di grasso a livello addominale)
  • ipertensione arteriosa
  • OSAS e disturbi del sonno associati (non è la regola)
  • sedentarietà e disturbi nel comportamento alimentare
  • angina pectoris (altamente probabile, ma non è la regola)

 

Sindrome metabolica-Diagnosi

  • Valutazione della glicemia a digiuno e dopo test da carico di glucosio (OGTT):
Normale  Pre-diabete (IFG e IGT) Diabete
Glicemia a digiuno

<100 mg/dl

100-125 mg/dl (IFG)

≥126 mg/dl

2h dopo OGTT

<140

140-199 (IGT)

≥200

 

 

 

 

 

 

 

 

  • Trigliceridemia (v.n. max 170 mg/dl) e colesterolemia totale e frazionata (totale v.n. 150-200 mg/dl, LDL max 160 mg/dl, HDL > 40 mg/dl)

 

  • Microalbuminuria (0-20 mg/24h), creatininemia (0,7-1,3 mg/dl), uricemia (2,4-7,2 mg/dl)

 

  • Calcolo del BMI e della circonferenza addominale

 

  • Ecografia epatica e delle vie biliari

 

Criteri diagnostici

I più recenti criteri clinico-diagnostici di sindrome metabolica, riportati nella seguente tabella, fanno riferimento alle linee guida della IDF (International Diabetes Federation) e ATP III (Adult Treatment Panel III):

Secondo la IDF Secondo NCEP-ATP III
3 o più dei seguenti criteri

  • Obesità Centrale (>94 cm per gli uomini e >80 cm per le donne)
  • Ipertrigliceridemia  (>150 mg/dL)
  • HDL ridotto (M: <40 mg/dL; F: <50 mg/dL)
  • Ipertensione arteriosa (>130/>85 mmHg)
  • Alterata glicemia a digiuno (>110 mg/dL)

 

  • Obesità Centrale (M: >102 cm; F: >88 cm) più almeno 2 dei seguenti criteri:
  • Trigliceridi  > 150 mg/dL (o trattamento specifico)
  • HDL ridotto (M: <40 mg/dL; F: <50 mg/dL) (o trattamento specifico)
  • Ipertensione arteriosa (>130/>85 mmHg) (o trattamento specifico)
  • Alterata glicemia a digiuno (>100 mg/dL) (o precedente diagnosi di diabete mellito tipo 2)

 

 

Importante escludere un eventuale coinvolgimento miocardico dovuto a coronatopatia aterosclerotica. L’anamnesi è fondamentale per indagare su eventuali dolori toracici riconducibili ad angina pectoris tuttavia, la mancanza di dolore, non esclude un interessamento cardiaco.

A tal proposito l’iter diagnostico da seguire nei pazienti in assenza di dolore toracico o in caso di sospetto di malattia coronarica, è il seguente:

  • test di provocazione dell’ischemia miocardica mediante test da sforzo o  eco-stress (al dipiridamolo, dobutamina o adenosina)
  • coronarografia (fornisce indicazioni sull’anatomia delle arterie coronariche epicardiche permettendo di diagnosticare la presenza di malattia coronarica ed eventualemente di instaura un approccio terapeutico mediante l’impianto di stent)

 

Esami di secondo livello:

  • scintigrafia miocardica
  • cardio-risonanza magnetica

 

Sindrome metabolica-Terapia

Del sovrappeso e dell’obesità:

  • comportamento e stile di vita: sono consigliati, alimenti poco raffinati e a basso indice glicemico (es: farina integrale invece della farina 00, zucchero di canna invece dello zucchero bianco raffinato), un largo uso di verdure (eccezion fatta per le patate) e di pesce ed un ridotto consumo di carne rossa, il tutto supportato da una corretta attività fisica (almeno 30 minuti al giorno di passeggiata + almeno 3 volte a settimana 40 min di attività fisica ad alta intensità). NB la terapia comportamentale è quella che garantisce i migliori risultati a lungo termine.
  • farmaci (sibutramina, attualmente ritirata dal commercio, orlistat)
  • chirurgia(bendaggio gastrico, bypass gastrico)

Per approfondimenti sulla terapia comportamentale: link

Della dislipidemia:

  • statine (rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina)
  • Fibrati
  • acido nicotinico (niacina) e laropiprant (conosciuto con il nome commerciale di Tredaptive, aumenta i livelli di HDL)

 

Dell’ipertensione:

  • Ace-inibitori
  • Diuretici
  • Sartani
  • Calcio-antagonisti (es: amlodipina besilato)

 

Dell’insulino resistenza e del diabete:

  • ipoglicemizzanti orali (metformina, incretino-mimetici, glinidi, acarbosio, glitazoni)
  • insulina per via iniettiva

 

Focus on: La terapia Metabolica spiegata dal Prof Berrino dell’istituto nazionale dei tumori di Milano
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Fonti e approfondimenti:

The IDF consensus worldwide definition of the Metabolic Syndrome

Definition of Metabolic Syndrome: “Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition”. DOI: 10.1161/01.CIR.0000111245.75752.C6

Clinical Review Article: ” Metabolic Syndrome: Overview and Current Guidelines”.